Oksidatīvā stresa loma iedzimtos sindromos

Oksidatīvā stresa loma iedzimtos sindromos

Bērni, kas dzimuši ar dažādiem sindromiem, ko izraisa ģenētiski vai iegūti faktori, ir bijuši daudzu klīnisku un zinātnisku pētījumu uzmanības centrā. Ir svarīgi gan izprast pamatā esošo mehānismu, gan, ja iespējams, atvieglot stāvokli.

Nesens Antioksidanti Pārskatā aplūkota oksidatīvā stresa nozīme ģenētiskos traucējumos, piemēram, trisomija 21 (Dauna sindroms, DS), Marfana sindroms (MFS) un augļa alkohola spektra traucējumi (FASD). Šī informācija nākotnē var atbalstīt specifiskāku un efektīvāku profilaktisko un/vai terapeitisko stratēģiju izstrādi.

Uzziniet: Oksidatīvā stresa ietekme uz bērnu sindromiem.Attēla avots: SciePro / Shutterstock.com

ievads

Oksidatīvais stress ir stāvoklis, kad antioksidantu aktivitāte nespēj buferēt oksidējošo sugu aktivitāti organismā. Tas lielā mērā ir saistīts ar oksidējošo vielu, tostarp radikālo skābekļa sugu (ROS) pārprodukciju; Tomēr tas varētu būt saistīts arī ar zemu ROS līmeni.

Oksidējošas sugas

ROS veic dažādas noderīgas funkcijas, tostarp patogēnu nogalināšanu iekaisuma reakciju laikā vai sirds un asinsvadu funkcijas un olbaltumvielu aktivācijas regulēšanu. Tomēr, ja ROS netiek atbilstoši regulēti ar šūnu antioksidantiem, tie var izraisīt audu bojājumus un orgānu disfunkciju.

ROS ietver superoksīdu (O2-), hidroksilu (OH-) un ūdeņraža peroksīdu (H2O2). O2- ir visstabilākā un primārākā ROS, no kuras iegūtas pārējās divas. Viskaitīgākais ROS ir OH-, jo tas var bojāt DNS, olbaltumvielas, lipīdus un ogļhidrātus.

Superoksīda anjoni veidojas mitohondrijās elektronu transportēšanas ķēdē (ETC), kas ir atbildīga par ar enerģiju bagātas molekulas adenozīna trifosfāta (ATP) veidošanos.

O2- veidošanās šī procesa laikā ir lielāka iespējamība, ja šūna rada lieko ATP, izraisot ETC aktivitātes samazināšanos vai dažu ETC daļu atdalīšanu stresa izraisītā veidā. ROS var rasties arī smēķēšanas, ozona vai jonizējošā starojuma, ultravioletā starojuma un dažu smago metālu iedarbības rezultātā.

ROS ražošanas ietekme ietver DNS pārtraukumus un cita veida bojājumus, kas var izraisīt vēzi, paātrinātu novecošanos, neirodeģeneratīvas slimības, autoimūnas slimības vai sirds un asinsvadu slimības. Es können auch epigenetische Veränderungen auftreten, die die die DNS-Reparatur verändern.

Antioksidanti

Antioksidanti pieder pie fermentatīvām un neenzimātiskām grupām. Fermentatīvie antioksidanti cita starpā ietver superoksīda dismutāzi (SOD) mitohondrijās, reducējošos superoksīda jonus, katalāzes, glutationa peroksidāzi (GTPx) un glutationa transferāzes (GST). GTPx ir pazīstama ar savu darbību lipīdu peroksīdu detoksikācijā un H2O2 sadalīšanā divās ūdens molekulās.

Neenzīmu antioksidanti ietver E vitamīnu vai alfa-tokoferolu, karotinoīdus un C vitamīnu, kas darbojas kopā ar E vitamīnu, resveratrolu un citiem augu polifenoliem.

Pediatrijas sindromi

Vairāki sindromi ietver oksidatīvo stresu, tostarp DS, MFS, FASD, Gošē sindromu, ataksiju-telegiektāziju (AT), Fankoni anēmiju, autisma spektra traucējumus (ASD) un primitīvus imūndeficītus (PI).

FASD

FASD attiecas uz jaundzimušā kognitīvo un uzvedības traucējumu spektru, kas ir saistīti ar mātes alkohola lietošanu grūtniecības laikā. Augļa alkohola sindroms (FAS) ir galvenais intelektuālās attīstības traucējumu cēlonis visā pasaulē un galvenais novēršamu neirodeģenerācijas traucējumu cēlonis. Tādēļ alkohols jebkurā devā ir pilnībā aizliegts grūtniecības laikā, līdz tiek noteikts drošs minimums.

FASD bojājumu mehānisms ir alkohola izraisīts oksidatīvais stress uz jaunattīstības hipokampu. To izraisa augļa nespēja efektīvi metabolizēt vairāk nekā pusi no mātes uzņemtā alkohola.

Rezultātā iegūtā ROS veidošanās, reaģējot uz NOX2 un NOX4 enzīmu pārmērīgu ekspresiju, bojā smadzenes, jo īpaši tā augstā taukskābju satura dēļ, kas ir ideāls substrāts ROS aktivitātei.

Antioksidantu terapija sievietēm, kuras dzer grūtniecības laikā, varētu novērst šādu kaitīgu ietekmi, liecina vairāki eksperimenti ar pelēm, izmantojot E vitamīnu, C vitamīnu, astaksantīnu un omega-3 taukskābes.

AT

AT ir tīri ģenētisks sindroms ar vairākām klīniskām izpausmēm pirmajos 20 dzīves gados. No tiem visvairāk novājino T-šūnu audzēji un smadzenīšu ataksija. Patoloģija slēpjas Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) gēnā, kas ir ļoti svarīgs DNS remonta uzsākšanai.

Tāpat kā ar daudziem citiem ģenētiskiem traucējumiem, daudzi defekti ir arī sekundāri palielinātai ROS aktivitātei, ko izraisa mitohondriju disfunkcija un citu ROS avotu regulēšana. Oksidēts zema blīvuma lipoproteīns (ox-LDL) ir imūnšūnu izraisīta iekaisuma un asinsvadu izmaiņu izraisītājs ar palielinātu DNS fragmentāciju.

D.S

DS gadījumā papildu 21. hromosoma ir galvenā fermentatīvā antioksidanta SOD-1 atrašanās vieta, kas pārvērš superoksīdu par H2O2, lai to tālāk pārvērstu ūdenī ar katalāzes vai GTPx palīdzību. SOD-1 pārmērīga ekspresija par 50% šiem pacientiem bez atbilstoša pārējo divu enzīmu palielināšanās varētu izskaidrot H2O2 uzkrāšanos un no tā izrietošo oksidatīvo stresu.

Amiloīda beta-A4 prekursoru proteīns ir trīskāršots, kā rezultātā rodas beta amiloīda (Aβ) pārpalikums, kas raksturīgs Alcheimera slimībai (AD). DS ir galvenais agrīnas AD cēlonis, kas ir saistīts ar oksidatīvo stresu, jo tas novērš normālu patoloģisku olbaltumvielu izvadīšanu no šūnām. Aβ agregātu uzkrāšanās var izraisīt lipīdu peroksidāciju.

Ir ziņots, ka DS tiek ietekmēti vairāki citi proteīni un transkripcijas faktori, kas iesaistīti antioksidantu reakciju regulēšanā. Ar šīm izmaiņām saistītais oksidatīvais stress var būt atbildīgs par kognitīvajiem un intelektuālajiem traucējumiem, kas saistīti ar DS, kā arī par sirdsdarbības traucējumiem, kas parasti tiek novēroti šiem bērniem.

Antioksidantu piedevas un vingrinājumi var palīdzēt samazināt vai uzlabot DS neiroloģiskās izpausmes.

Citi bērnu sindromi

ASD gadījumā ir novērota antioksidantu aktivitātes samazināšanās smadzenēs. Pašlaik notiekošie pētījumi pēta, cik lielā mērā terapija ar eksogēniem antioksidantiem varētu palīdzēt šiem pacientiem.

Līdzīgi rezultāti ir ziņots daudzos citos ģenētiskos sindromos, piemēram, toksisku metabolītu uzkrāšanās, kā rezultātā rodas ROS ražošana Gošē slimības gadījumā, un H2O2 un slāpekļa oksīda (NO) pārprodukcija, ko izraisa aortas aneirisma dilatācija MFS, izraisa ROS ražojošo enzīmu NOX4 un SOD pārmērīgu ekspresiju.

Secinājumi

Pašreizējā pārskatā ziņots, ka oksidatīvais stress var izraisīt daudzas anatomiskas un fizioloģiskas novirzes vairākās bērnu sindromās slimībās. Lai gan tas ir galvenais FASD cēlonis, ģenētiskajos sindromos tas ir sekundārs slimības stāvokļa cēlonis.

Klīniski tas liecina, ka FASD ir pilnībā novēršams, izvairoties no oksidatīvā stresa grūtniecības laikā. Ģenētiskajos pediatriskos sindromos oksidējošo sugu uzkrāšanos, kas rodas vairāku signalizācijas ceļu disregulācijas rezultātā, potenciāli varētu novērst ar saprātīgu antioksidantu papildināšanu.

Papildus šādiem uztura bagātinātājiem jāizceļ arī regulāras fiziskās aktivitātes un veselīga uztura priekšrocības oksidatīvā stresa mazināšanā. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, kā ārsti var atbilstoši ieteikt šīs stratēģijas saviem pacientiem..

Atsauce:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.