De rol van oxidatieve stress bij aangeboren syndromen

De rol van oxidatieve stress bij aangeboren syndromen

Kinderen geboren met verschillende syndromen veroorzaakt door genetische of verworven factoren zijn het onderwerp geweest van talrijke klinische en wetenschappelijke onderzoeken. Het is belangrijk om zowel het onderliggende mechanisme te begrijpen als de aandoening indien mogelijk te verlichten.

Een recente Antioxidanten De review gaat in op de rol van oxidatieve stress bij genetische aandoeningen zoals trisomie 21 (Down-syndroom, DS), Marfan-syndroom (MFS) en foetale alcoholspectrumstoornissen (FASD). Deze informatie heeft het potentieel om de ontwikkeling van meer specifieke en effectieve preventieve en/of therapeutische strategieën in de toekomst te ondersteunen.

Leren: De invloed van oxidatieve stress op pediatrische syndromen.Beeldbron: SciePro / Shutterstock.com

invoering

Oxidatieve stress is de toestand waarin de antioxiderende activiteit niet in staat is de activiteit van oxiderende soorten in het lichaam te bufferen. Dit is grotendeels te wijten aan de overproductie van oxiderende soorten, waaronder radicale zuurstofsoorten (ROS); Het kan echter ook te wijten zijn aan lage ROS-niveaus.

Oxiderende soorten

ROS bemiddelen een verscheidenheid aan nuttige functies, waaronder het doden van pathogenen tijdens ontstekingsreacties of het reguleren van de cardiovasculaire functie en eiwitactivatie. Wanneer ROS echter niet adequaat worden gereguleerd door cellulaire antioxidanten, kunnen ze weefselschade en orgaandisfunctie veroorzaken.

ROS omvatten superoxide (O2-), hydroxyl (OH-) en waterstofperoxide (H2O2). O2- is de meest stabiele en primaire ROS waarvan de andere twee zijn afgeleid. De schadelijkste ROS is OH- omdat het DNA, eiwitten, lipiden en koolhydraten kan beschadigen.

Superoxide-anionen worden in de mitochondriën gevormd door een misstap in de elektronentransportketen (ETC), die verantwoordelijk is voor de vorming van het energierijke molecuul adenosinetrifosfaat (ATP).

De productie van O2- tijdens dit proces is waarschijnlijker wanneer de cel een overmaat aan ATP produceert, wat leidt tot een vermindering van de ETC-activiteit, of als er sprake is van een door stress veroorzaakte ontkoppeling van sommige delen van de ETC. ROS kan ook ontstaan ​​door roken, blootstelling aan ozon of ioniserende straling, ultraviolette straling en sommige zware metalen.

De effecten van ROS-productie omvatten DNA-breuken en andere soorten schade die kunnen leiden tot kanker, versnelde veroudering, neurodegeneratieve ziekten, auto-immuunziekten of hart- en vaatziekten. Er kunnen ook epigenetische veranderingen optreden die het DNA-herstel veranderen.

Antioxidanten

Antioxidanten behoren tot enzymatische en niet-enzymatische groepen. Enzymatische antioxidanten omvatten onder meer superoxide-dismutase (SOD) in de mitochondriën, waardoor superoxide-ionen, katalasen, glutathionperoxidase (GTPx) en glutathiontransferasen (GST's) worden verminderd. GTPx staat bekend om zijn werking bij het ontgiften van lipideperoxiden en het splitsen van H2O2 in twee watermoleculen.

Niet-enzymatische antioxidanten omvatten vitamine E of alfa-tocoferol, carotenoïden en vitamine C, dat werkt met vitamine E, resveratrol en andere plantaardige polyfenolen.

Pediatrische syndromen

Bij verschillende syndromen is sprake van oxidatieve stress, waaronder DS, MFS, FASD, het Gaucher-syndroom, ataxie-telegiectasie (AT), Fanconi-anemie, autismespectrumstoornissen (ASS) en primitieve immuundeficiënties (PI's).

FASD

FASD verwijst naar een spectrum van cognitieve en gedragsstoornissen bij pasgeborenen die verband houden met alcoholgebruik door de moeder tijdens de zwangerschap. Foetaal alcoholsyndroom (FAS) is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van verstandelijke beperking en de belangrijkste oorzaak van vermijdbare neurologische ontwikkelingsstoornissen. Daarom is alcohol in welke dosering dan ook volledig verboden tijdens de zwangerschap totdat een veilig minimum is vastgesteld.

Het schademechanisme bij FASD is door alcohol geïnduceerde oxidatieve stress op de zich ontwikkelende hippocampus. Dit wordt veroorzaakt door het onvermogen van de foetus om meer dan de helft van de door de moeder ingenomen alcohol efficiënt te metaboliseren.

De resulterende vorming van ROS als reactie op de overexpressie van de NOX2- en NOX4-enzymen beschadigt de hersenen, vooral vanwege het hoge gehalte aan vetzuren, die het ideale substraat voor ROS-activiteit vertegenwoordigen.

Antioxidanttherapie voor vrouwen die drinken tijdens de zwangerschap zou dergelijke schadelijke effecten kunnen voorkomen, zo suggereren verschillende muisexperimenten met vitamine E, vitamine C, astaxanthine en omega-3-vetzuren.

BIJ

AT is een puur genetisch syndroom met meerdere klinische manifestaties in de eerste 20 levensjaren. Hiervan zijn T-celtumoren en cerebellaire ataxie het meest invaliderend. De pathologie ligt in het Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) gen, dat cruciaal is voor het initiëren van DNA-reparatie.

Zoals bij veel andere genetische aandoeningen zijn veel van de defecten ook secundair aan verhoogde ROS-activiteit door mitochondriale disfunctie en de opregulatie van andere ROS-bronnen. Geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid (ox-LDL) is een trigger van immuuncelgemedieerde ontstekingen en vasculaire veranderingen met verhoogde DNA-fragmentatie.

DS

Bij DS is het extra 21e chromosoom de locatie van de belangrijkste enzymatische antioxidant SOD-1, die superoxide omzet in H2O2 voor verdere omzetting in water door catalase of GTPx. De overexpressie van SOD-1 met 50% bij deze patiënten, zonder een overeenkomstige toename van de andere twee enzymen, zou de accumulatie van H2O2 en de daaruit voortvloeiende oxidatieve stress kunnen verklaren.

Het amyloïde bèta-A4-precursoreiwit wordt verdrievoudigd, wat resulteert in een overmaat aan bèta-amyloïde (Aβ), wat kenmerkend is voor de ziekte van Alzheimer (AD). DS is de belangrijkste oorzaak van AD met vroege aanvang, die verband houdt met oxidatieve stress omdat het de normale cellulaire eliminatie van abnormale eiwitten verhindert. De accumulatie van Aβ-aggregaten zou lipideperoxidatie kunnen veroorzaken.

Van verschillende andere eiwitten en transcriptiefactoren die betrokken zijn bij het reguleren van de antioxidantreacties is gemeld dat ze bij DS worden beïnvloed. De oxidatieve stress die met deze veranderingen gepaard gaat, kan verantwoordelijk zijn voor de cognitieve en intellectuele beperkingen die gepaard gaan met DS, evenals voor de hartafwijkingen die vaak bij deze kinderen voorkomen.

Supplementen met antioxidanten en lichaamsbeweging kunnen nuttig zijn bij het verminderen of verbeteren van de neurologische manifestaties van Downsyndroom.

Andere kindersyndromen

Bij ASS is een verminderde antioxidantactiviteit in de hersenen waargenomen. Lopende onderzoeken onderzoeken de mate waarin therapie met exogene antioxidanten deze patiënten zou kunnen helpen.

Soortgelijke resultaten zijn gerapporteerd bij veel andere genetische syndromen, zoals de accumulatie van toxische metabolieten met resulterende ROS-productie bij de ziekte van Gaucher, en de overproductie van H2O2 en stikstofmonoxide (NO), veroorzaakt door de aneurysmadilatatie van de aorta bij MFS, leidt tot overexpressie van de ROS-producerende enzymen NOX4 en SOD.

Conclusies

Het huidige overzicht meldt dat oxidatieve stress veel anatomische en fysiologische afwijkingen kan veroorzaken bij verschillende syndromale ziekten bij kinderen. Hoewel dit de primaire oorzaak van FASD is, is het bij genetische syndromen een secundaire oorzaak van de ziektetoestand.

Klinisch toont dit aan dat FASD volledig te voorkomen is door oxidatieve stress tijdens de zwangerschap te vermijden. Bij genetische pediatrische syndromen zou de accumulatie van oxiderende soorten als gevolg van ontregeling van meerdere signaalroutes mogelijk kunnen worden tegengegaan door oordeelkundige suppletie met antioxidanten.

Naast dergelijke voedingssupplementen moeten ook de voordelen van regelmatige lichaamsbeweging en een gezond dieet bij het verminderen van oxidatieve stress worden benadrukt. Verder onderzoek is nodig om te bepalen hoe artsen deze strategieën op de juiste manier aan hun patiënten kunnen aanbevelen.​​​​

Referentie:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.