Rollen til oksidativt stress i medfødte syndromer

Rollen til oksidativt stress i medfødte syndromer

Barn født med ulike syndromer forårsaket av genetiske eller ervervede faktorer har vært i fokus for en rekke kliniske og vitenskapelige studier. Det er viktig både å forstå den underliggende mekanismen og å lindre tilstanden hvis mulig.

En fersk en Antioksidanter Gjennomgangen tar for seg rollen til oksidativt stress i genetiske lidelser som trisomi 21 (Downs syndrom, DS), Marfan syndrom (MFS) og føtal alkoholspektrumforstyrrelser (FASD). Denne informasjonen har potensial til å støtte utviklingen av mer spesifikke og effektive forebyggende og/eller terapeutiske strategier i fremtiden.

Lære: Påvirkningen av oksidativt stress på pediatriske syndromer.Bildekilde: SciePro / Shutterstock.com

introduksjon

Oksidativt stress er tilstanden der antioksidantaktivitet ikke er i stand til å buffere aktiviteten til oksiderende arter i kroppen. Dette skyldes i stor grad overproduksjonen av oksiderende arter, inkludert radikale oksygenarter (ROS); Det kan imidlertid også skyldes lave ROS-nivåer.

Oksiderende arter

ROS formidler en rekke nyttige funksjoner, inkludert å drepe patogener under inflammatoriske responser eller regulere kardiovaskulær funksjon og proteinaktivering. Men når ROS ikke er tilstrekkelig regulert av cellulære antioksidanter, kan de forårsake vevsskade og organdysfunksjon.

ROS inkluderer superoksid (O2-), hydroksyl (OH-) og hydrogenperoksid (H2O2). O2- er den mest stabile og primære ROS som de to andre er avledet fra. Den mest skadelige ROS er OH- da den kan skade DNA, proteiner, lipider og karbohydrater.

Superoksidanioner dannes i mitokondriene gjennom et feiltrinn i elektrontransportkjeden (ETC), som er ansvarlig for dannelsen av det energirike molekylet adenosintrifosfat (ATP).

Produksjonen av O2- under denne prosessen er mer sannsynlig når cellen produserer overflødig ATP, noe som fører til en reduksjon i ETC-aktivitet, eller det er en stressindusert frakobling av noen deler av ETC. ROS kan også oppstå fra røyking, eksponering for ozon eller ioniserende stråling, ultrafiolett stråling og enkelte tungmetaller.

Effektene av ROS-produksjon inkluderer DNA-brudd og andre typer skader som kan føre til kreft, akselerert aldring, nevrodegenerative sykdommer, autoimmune sykdommer eller hjerte- og karsykdommer. Epigenetiske endringer som endrer DNA-reparasjon kan også forekomme.

Antioksidanter

Antioksidanter tilhører enzymatiske og ikke-enzymatiske grupper. Enzymatiske antioksidanter inkluderer blant annet superoksiddismutase (SOD) i mitokondriene, reduserende superoksidioner, katalaser, glutationperoksidase (GTPx) og glutationtransferaser (GST). GTPx er kjent for sin virkning i å avgifte lipidperoksider og dele H2O2 i to vannmolekyler.

Ikke-enzymatiske antioksidanter inkluderer vitamin E eller alfa-tokoferol, karotenoider og vitamin C, som fungerer med vitamin E, resveratrol og andre plantepolyfenoler.

Pediatriske syndromer

Flere syndromer involverer oksidativt stress, inkludert DS, MFS, FASD, Gaucher syndrom, ataksi-telegiektasi (AT), Fanconi-anemi, autismespekterforstyrrelser (ASD) og primitive immunsvikt (PI).

FASD

FASD refererer til et spekter av kognitive og atferdsforstyrrelser hos nyfødte som er relatert til mors alkoholforbruk under svangerskapet. Føtalt alkoholsyndrom (FAS) er den ledende årsaken til intellektuell funksjonshemming over hele verden og den ledende årsaken til nevroutviklingsforstyrrelser som kan forebygges. Derfor er alkohol i alle doser fullstendig forbudt under graviditet inntil et sikkert minimum er etablert.

Skademekanismen i FASD er alkoholindusert oksidativt stress på hippocampus i utvikling. Dette er forårsaket av fosterets manglende evne til effektivt å metabolisere mer enn halvparten av mors inntatt alkohol.

Den resulterende dannelsen av ROS som svar på overekspresjonen av NOX2- og NOX4-enzymene skader hjernen, spesielt på grunn av dens høye innhold av fettsyrer, som representerer det ideelle substratet for ROS-aktivitet.

Antioksidantbehandling for kvinner som drikker under graviditet kan forhindre slike skadelige effekter, tyder flere museeksperimenter med vitamin E, vitamin C, astaxanthin og omega-3 fettsyrer.

PÅ

AT er et rent genetisk syndrom med flere kliniske manifestasjoner i de første 20 leveårene. Av disse er T-cellesvulster og cerebellar ataksi de mest ødeleggende. Patologien ligger i Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM)-genet, som er avgjørende for å sette i gang DNA-reparasjon.

Som med mange andre genetiske lidelser, er mange av defektene også sekundære til økt ROS-aktivitet gjennom mitokondriell dysfunksjon og oppregulering av andre ROS-kilder. Oksidert lavdensitetslipoprotein (ox-LDL) er en utløser av immuncellemediert betennelse og vaskulære endringer med økt DNA-fragmentering.

D.S

I DS er det ekstra 21. kromosomet plasseringen av den viktigste enzymatiske antioksidanten SOD-1, som omdanner superoksid til H2O2 for videre konvertering til vann ved katalase eller GTPx. Overekspresjonen av SOD-1 med 50 % hos disse pasientene, uten en tilsvarende økning i de to andre enzymene, kan forklare akkumuleringen av H2O2 og det resulterende oksidative stresset.

Amyloid beta-A4-forløperproteinet tredobles, noe som resulterer i et overskudd av beta-amyloid (Aβ), som er karakteristisk for Alzheimers sykdom (AD). DS er hovedårsaken til tidlig debut av AD, som er relatert til oksidativt stress da det forhindrer normal cellulær eliminering av unormale proteiner. Akkumuleringen av Aβ-aggregater kan drive lipidperoksidasjon.

Flere andre proteiner og transkripsjonsfaktorer involvert i å regulere antioksidantresponser er rapportert å være påvirket i DS. Det oksidative stresset forbundet med disse endringene kan være ansvarlig for de kognitive og intellektuelle funksjonshemmingene forbundet med DS, så vel som hjerteabnormalitetene som ofte sees hos disse barna.

Antioksidanttilskudd og trening kan være nyttig for å redusere eller forbedre de nevrologiske manifestasjonene av DS.

Andre pediatriske syndromer

Redusert antioksidantaktivitet i hjernen er observert ved ASD. Pågående studier undersøker i hvilken grad behandling med eksogene antioksidanter kan hjelpe disse pasientene.

Lignende resultater er rapportert i mange andre genetiske syndromer, som akkumulering av giftige metabolitter med resulterende ROS-produksjon i Gauchers sykdom, og overproduksjon av H2O2 og nitrogenoksid (NO) forårsaket av aneurismedilatasjonen av aorta i MFS fører til overekspresjon av de ROS-produserende enzymene NOX4 og SOD.

Konklusjoner

Den nåværende gjennomgangen rapporterer at oksidativt stress kan forårsake mange anatomiske og fysiologiske abnormiteter ved flere syndromiske sykdommer hos barn. Selv om dette er den primære årsaken til FASD, er det ved genetiske syndromer en sekundær årsak til sykdomstilstanden.

Klinisk viser dette at FASD er fullstendig forebygges ved å unngå oksidativt stress under graviditet. Ved genetiske pediatriske syndromer kan akkumulering av oksiderende arter som følge av dysregulering av flere signalveier potensielt motvirkes av fornuftig antioksidanttilskudd.

I tillegg til slike kosttilskudd bør fordelene med regelmessig mosjon og et sunt kosthold for å redusere oksidativt stress også fremheves. Ytterligere studier er nødvendig for å finne ut hvordan leger på riktig måte kan anbefale disse strategiene til sine pasienter.​

Referanse:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.