O papel do estresse oxidativo nas síndromes congênitas

O papel do estresse oxidativo nas síndromes congênitas

Crianças nascidas com diversas síndromes causadas por fatores genéticos ou adquiridos têm sido foco de numerosos estudos clínicos e científicos. É importante compreender o mecanismo subjacente e aliviar a condição, se possível.

Um recente Antioxidantes A revisão aborda o papel do estresse oxidativo em distúrbios genéticos, como trissomia 21 (síndrome de Down, SD), síndrome de Marfan (MFS) e distúrbios do espectro alcoólico fetal (FASD). Esta informação tem o potencial de apoiar o desenvolvimento de estratégias preventivas e/ou terapêuticas mais específicas e eficazes no futuro.

Aprender: A influência do estresse oxidativo nas síndromes pediátricas.Fonte da imagem: SciePro/Shutterstock.com

introdução

O estresse oxidativo é a condição na qual a atividade antioxidante é incapaz de tamponar a atividade das espécies oxidantes no corpo. Isto se deve em grande parte à superprodução de espécies oxidantes, incluindo espécies radicais de oxigênio (ROS); No entanto, também pode ser devido aos baixos níveis de ROS.

Espécies oxidantes

As ROS medeiam uma variedade de funções úteis, incluindo matar patógenos durante respostas inflamatórias ou regular a função cardiovascular e a ativação de proteínas. No entanto, quando as ERO não são adequadamente reguladas pelos antioxidantes celulares, podem causar danos nos tecidos e disfunções orgânicas.

ROS incluem superóxido (O2-), hidroxila (OH-) e peróxido de hidrogênio (H2O2). O2- é o ROS mais estável e primário do qual os outros dois são derivados. O ERO mais prejudicial é o OH, pois pode danificar DNA, proteínas, lipídios e carboidratos.

Os ânions superóxido são formados nas mitocôndrias através de um passo em falso na cadeia de transporte de elétrons (ETC), que é responsável pela formação da molécula rica em energia trifosfato de adenosina (ATP).

A produção de O2- durante este processo é mais provável quando a célula produz excesso de ATP, levando a uma redução na atividade da ETC, ou quando há um desacoplamento induzido por estresse de algumas partes da ETC. As ERO também podem surgir do fumo, da exposição ao ozônio ou à radiação ionizante, à radiação ultravioleta e a alguns metais pesados.

Os efeitos da produção de ERO incluem quebras no DNA e outros tipos de danos que podem levar ao câncer, envelhecimento acelerado, doenças neurodegenerativas, doenças autoimunes ou doenças cardiovasculares. Também podem ocorrer alterações epigenéticas que alteram o reparo do DNA.

Antioxidantes

Os antioxidantes pertencem a grupos enzimáticos e não enzimáticos. Os antioxidantes enzimáticos incluem, entre outros, a superóxido dismutase (SOD) nas mitocôndrias, reduzindo os íons superóxido, catalases, glutationa peroxidase (GTPx) e glutationa transferases (GSTs). O GTPx é conhecido por sua ação na desintoxicação de peróxidos lipídicos e na divisão do H2O2 em duas moléculas de água.

Os antioxidantes não enzimáticos incluem vitamina E ou alfa-tocoferol, carotenóides e vitamina C, que funciona com vitamina E, resveratrol e outros polifenóis vegetais.

Síndromes pediátricas

Várias síndromes envolvem estresse oxidativo, incluindo SD, MFS, FASD, síndrome de Gaucher, ataxia-telegiectasia (AT), anemia de Fanconi, transtornos do espectro do autismo (TEA) e imunodeficiências primitivas (IPs).

FASD

FASD refere-se a um espectro de distúrbios cognitivos e comportamentais no recém-nascido que estão relacionados ao consumo materno de álcool durante a gravidez. A síndrome alcoólica fetal (SAF) é a principal causa de deficiência intelectual em todo o mundo e a principal causa de distúrbios do neurodesenvolvimento evitáveis. Portanto, o álcool em qualquer dosagem é completamente proibido durante a gravidez até que um mínimo seguro seja estabelecido.

O mecanismo de dano no FASD é o estresse oxidativo induzido pelo álcool no hipocampo em desenvolvimento. Isto é causado pela incapacidade do feto de metabolizar eficientemente mais da metade do álcool ingerido pela mãe.

A formação resultante de EROs em resposta à superexpressão das enzimas NOX2 e NOX4 danifica o cérebro, principalmente devido ao seu alto teor de ácidos graxos, que representam o substrato ideal para a atividade das EROs.

A terapia antioxidante para mulheres que bebem durante a gravidez pode prevenir esses efeitos nocivos, sugerem vários experimentos com ratos usando vitamina E, vitamina C, astaxantina e ácidos graxos ômega-3.

NO

A TA é uma síndrome puramente genética com múltiplas manifestações clínicas nos primeiros 20 anos de vida. Destes, os tumores de células T e a ataxia cerebelar são os mais debilitantes. A patologia reside no gene Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), que é crucial para iniciar o reparo do DNA.

Tal como acontece com muitas outras doenças genéticas, muitos dos defeitos também são secundários ao aumento da atividade das ERO através da disfunção mitocondrial e da regulação positiva de outras fontes de ERO. A lipoproteína de baixa densidade oxidada (LDL-ox) é um gatilho de inflamação mediada por células imunes e alterações vasculares com aumento da fragmentação do DNA.

D.S.

Na SD, o 21º cromossomo adicional é a localização do principal antioxidante enzimático SOD-1, que converte superóxido em H2O2 para posterior conversão em água pela catalase ou GTPx. A superexpressão de SOD-1 em 50% nesses pacientes, sem aumento correspondente nas outras duas enzimas, poderia explicar o acúmulo de H2O2 e o estresse oxidativo resultante.

A proteína precursora beta-amilóide-A4 é triplicada, resultando em um excesso de beta-amilóide (Aβ), que é característico da doença de Alzheimer (DA). A SD é a principal causa da DA de início precoce, que está relacionada ao estresse oxidativo, pois impede a eliminação celular normal de proteínas anormais. O acúmulo de agregados Aβ poderia levar à peroxidação lipídica.

Foi relatado que várias outras proteínas e fatores de transcrição envolvidos na regulação das respostas antioxidantes são afetados na SD. O estresse oxidativo associado a essas alterações pode ser responsável pelas deficiências cognitivas e intelectuais associadas à SD, bem como pelas anormalidades cardíacas comumente observadas nessas crianças.

Suplementos antioxidantes e exercícios podem ser úteis para reduzir ou melhorar as manifestações neurológicas da SD.

Outras síndromes pediátricas

A diminuição da atividade antioxidante no cérebro foi observada no TEA. Estudos em andamento estão investigando até que ponto a terapia com antioxidantes exógenos poderia ajudar esses pacientes.

Resultados semelhantes foram relatados em muitas outras síndromes genéticas, como o acúmulo de metabólitos tóxicos com resultante produção de ERO na doença de Gaucher, e a superprodução de H2O2 e óxido nítrico (NO) causada pela dilatação aneurismática da aorta na MFS leva à superexpressão das enzimas produtoras de ERO NOX4 e SOD.

Conclusões

A presente revisão relata que o estresse oxidativo pode causar muitas anormalidades anatômicas e fisiológicas em diversas doenças sindrômicas em crianças. Embora esta seja a principal causa do FASD, nas síndromes genéticas é uma causa secundária da doença.

Clinicamente, isso mostra que o FASD é completamente evitável, evitando o estresse oxidativo durante a gravidez. Nas síndromes genéticas pediátricas, o acúmulo de espécies oxidantes resultantes da desregulação de múltiplas vias de sinalização poderia ser potencialmente neutralizado por uma suplementação criteriosa de antioxidantes.

Além desses suplementos dietéticos, também devem ser destacados os benefícios do exercício regular e de uma dieta saudável na redução do estresse oxidativo. Mais estudos são necessários para determinar como os médicos podem recomendar adequadamente essas estratégias aos seus pacientes.​​​​​​​

Referência:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

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