Rolul stresului oxidativ în sindroamele congenitale

Rolul stresului oxidativ în sindroamele congenitale

Copiii născuți cu diverse sindroame cauzate de factori genetici sau dobândiți au fost în centrul a numeroase studii clinice și științifice. Este important să înțelegem atât mecanismul de bază, cât și să atenuăm starea dacă este posibil.

Una recentă Antioxidanți Revizuirea abordează rolul stresului oxidativ în tulburările genetice, cum ar fi trisomia 21 (sindromul Down, DS), sindromul Marfan (MFS) și tulburările din spectrul alcoolului fetal (FASD). Aceste informații au potențialul de a sprijini dezvoltarea unor strategii preventive și/sau terapeutice mai specifice și mai eficiente în viitor.

Învăţa: Influența stresului oxidativ asupra sindroamelor pediatrice.Sursa imagine: SciePro / Shutterstock.com

introducere

Stresul oxidativ este condiția în care activitatea antioxidantă nu este capabilă să tamponeze activitatea speciilor oxidante din organism. Acest lucru se datorează în mare măsură supraproducției de specii oxidante, inclusiv specii de oxigen radical (ROS); Cu toate acestea, s-ar putea datora și nivelurilor scăzute de ROS.

Specii oxidante

ROS mediază o varietate de funcții utile, inclusiv uciderea agenților patogeni în timpul răspunsurilor inflamatorii sau reglarea funcției cardiovasculare și a activării proteinelor. Cu toate acestea, atunci când ROS nu sunt reglementate în mod adecvat de antioxidanții celulari, ele pot provoca leziuni tisulare și disfuncție de organ.

ROS includ superoxidul (O2-), hidroxil (OH-) și peroxidul de hidrogen (H2O2). O2- este cel mai stabil și primar ROS din care sunt derivate celelalte două. Cel mai dăunător ROS este OH- deoarece poate deteriora ADN-ul, proteinele, lipidele și carbohidrații.

Anionii superoxid se formează în mitocondrii printr-un pas greșit în lanțul de transport de electroni (ETC), care este responsabil pentru formarea moleculei bogate în energie adenozin trifosfat (ATP).

Producția de O2- în timpul acestui proces este mai probabilă atunci când celula produce exces de ATP, ceea ce duce la o reducere a activității ETC, sau există o decuplare indusă de stres a unor părți ale ETC. ROS poate apărea și din fumat, expunerea la ozon sau radiații ionizante, radiații ultraviolete și unele metale grele.

Efectele producției de ROS includ rupturi de ADN și alte tipuri de daune care pot duce la cancer, îmbătrânire accelerată, boli neurodegenerative, boli autoimune sau boli cardiovasculare. Pot apărea și modificări epigenetice care modifică repararea ADN-ului.

Antioxidanți

Antioxidanții aparțin grupelor enzimatice și non-enzimatice. Antioxidanții enzimatici includ, printre altele, superoxid dismutaza (SOD) în mitocondrii, ionii superoxid de reducere, catalaze, glutation peroxidază (GTPx) și glutation transferaze (GST). GTPx este cunoscut pentru acțiunea sa de detoxifiere a peroxizilor lipidici și de scindare a H2O2 în două molecule de apă.

Antioxidanții neenzimatici includ vitamina E sau alfa-tocoferol, carotenoizi și vitamina C, care funcționează cu vitamina E, resveratrol și alți polifenoli vegetali.

Sindroame pediatrice

Mai multe sindroame implică stres oxidativ, inclusiv DS, MFS, FASD, sindrom Gaucher, ataxie-telegiectazie (AT), anemia Fanconi, tulburări din spectrul autismului (ASD) și imunodeficiențe primitive (IP).

FASD

FASD se referă la un spectru de tulburări cognitive și comportamentale la nou-născut care sunt legate de consumul matern de alcool în timpul sarcinii. Sindromul alcoolic fetal (FAS) este cauza principală a dizabilității intelectuale la nivel mondial și cauza principală a tulburărilor de neurodezvoltare care pot fi prevenite. Prin urmare, alcoolul în orice doză este complet interzis în timpul sarcinii până când se stabilește un minim sigur.

Mecanismul de deteriorare în FASD este stresul oxidativ indus de alcool asupra hipocampului în curs de dezvoltare. Acest lucru este cauzat de incapacitatea fătului de a metaboliza eficient mai mult de jumătate din alcoolul ingerat matern.

Formarea rezultată a ROS ca răspuns la supraexprimarea enzimelor NOX2 și NOX4 dăunează creierului, în special datorită conținutului său ridicat de acizi grași, care reprezintă substratul ideal pentru activitatea ROS.

Terapia antioxidantă pentru femeile care beau în timpul sarcinii ar putea preveni astfel de efecte dăunătoare, sugerează mai multe experimente la șoareci folosind vitamina E, vitamina C, astaxantina și acizi grași omega-3.

LA

AT este un sindrom pur genetic cu multiple manifestări clinice în primii 20 de ani de viață. Dintre acestea, tumorile cu celule T și ataxia cerebeloasă sunt cele mai debilitante. Patologia constă în gena Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), care este crucială pentru inițierea reparării ADN-ului.

Ca și în cazul multor alte tulburări genetice, multe dintre defecte sunt, de asemenea, secundare activității crescute a ROS prin disfuncția mitocondrială și reglarea în sus a altor surse de ROS. Lipoproteina oxidată de joasă densitate (ox-LDL) este un declanșator al inflamației mediate de celule imune și al modificărilor vasculare cu fragmentare crescută a ADN-ului.

D.S

În DS, al 21-lea cromozom suplimentar este locația principalului antioxidant enzimatic SOD-1, care transformă superoxidul în H2O2 pentru o conversie ulterioară în apă prin catalază sau GTPx. Supraexprimarea SOD-1 cu 50% la acești pacienți, fără o creștere corespunzătoare a celorlalte două enzime, ar putea explica acumularea de H2O2 și stresul oxidativ rezultat.

Proteina precursor beta-A4 amiloid este triplată, rezultând un exces de beta-amiloid (Aβ), care este caracteristic bolii Alzheimer (AD). DS este cauza principală a AD cu debut precoce, care este legată de stresul oxidativ, deoarece împiedică eliminarea celulară normală a proteinelor anormale. Acumularea de agregate Ap ar putea conduce la peroxidarea lipidelor.

Câteva alte proteine ​​și factori de transcripție implicați în reglarea răspunsurilor antioxidante au fost raportate a fi afectate în DS. Stresul oxidativ asociat cu aceste modificări poate fi responsabil pentru dizabilitățile cognitive și intelectuale asociate cu SD, precum și pentru anomaliile cardiace frecvent întâlnite la acești copii.

Suplimentele antioxidante și exercițiile fizice pot fi utile în reducerea sau îmbunătățirea manifestărilor neurologice ale SD.

Alte sindroame pediatrice

Scăderea activității antioxidante în creier a fost observată în ASD. Studiile în curs investighează măsura în care terapia cu antioxidanți exogeni ar putea ajuta acești pacienți.

Rezultate similare au fost raportate în multe alte sindroame genetice, cum ar fi acumularea de metaboliți toxici cu producția rezultată de ROS în boala Gaucher și supraproducția de H2O2 și oxid nitric (NO) cauzată de dilatarea anevrismală a aortei în MFS duce la supraexprimarea enzimelor producătoare de ROS NOX4 și SOD.

Concluzii

Revizuirea actuală raportează că stresul oxidativ poate provoca multe anomalii anatomice și fiziologice în mai multe boli sindromice la copii. Deși aceasta este cauza principală a FASD, în sindroamele genetice este o cauză secundară a stării bolii.

Din punct de vedere clinic, acest lucru arată că FASD este complet prevenibil prin evitarea stresului oxidativ în timpul sarcinii. În sindroamele genetice pediatrice, acumularea de specii oxidante care rezultă din dereglarea căilor multiple de semnalizare ar putea fi contracarată prin suplimentarea judicioasă cu antioxidanti.

Pe lângă astfel de suplimente alimentare, trebuie evidențiate și beneficiile exercițiilor regulate și ale unei alimentații sănătoase în reducerea stresului oxidativ. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina modul în care medicii pot recomanda în mod corespunzător aceste strategii pacienților lor.​​​​​

Referinţă:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.