Vloga oksidativnega stresa pri prirojenih sindromih

Vloga oksidativnega stresa pri prirojenih sindromih

Otroci, rojeni z različnimi sindromi, ki jih povzročajo genetski ali pridobljeni dejavniki, so bili v središču številnih kliničnih in znanstvenih raziskav. Pomembno je razumeti osnovni mehanizem in po možnosti ublažiti stanje.

Nedavno Antioksidanti Pregled obravnava vlogo oksidativnega stresa pri genetskih motnjah, kot so trisomija 21 (Downov sindrom, DS), Marfanov sindrom (MFS) in motnje fetalnega alkoholnega spektra (FASD). Te informacije lahko podpirajo razvoj bolj specifičnih in učinkovitih preventivnih in/ali terapevtskih strategij v prihodnosti.

Naučite se: Vpliv oksidativnega stresa na pediatrične sindrome.Vir slike: SciePro / Shutterstock.com

uvod

Oksidativni stres je stanje, v katerem antioksidativna aktivnost ne more ublažiti aktivnosti oksidativnih vrst v telesu. To je v veliki meri posledica prekomerne proizvodnje oksidacijskih zvrsti, vključno z radikalnimi kisikovimi zvrstmi (ROS); Lahko pa je tudi posledica nizkih ravni ROS.

Oksidativne vrste

ROS posredujejo različne uporabne funkcije, vključno z ubijanjem patogenov med vnetnimi odzivi ali uravnavanjem kardiovaskularne funkcije in aktivacijo beljakovin. Kadar pa celični antioksidanti ROS ne uravnavajo ustrezno, lahko povzročijo poškodbe tkiva in disfunkcijo organov.

ROS vključujejo superoksid (O2-), hidroksil (OH-) in vodikov peroksid (H2O2). O2- je najbolj stabilen in primarni ROS, iz katerega izhajata druga dva. Najbolj škodljiv ROS je OH-, saj lahko poškoduje DNK, beljakovine, lipide in ogljikove hidrate.

Superoksidni anioni nastajajo v mitohondrijih zaradi napačnega koraka v transportni verigi elektronov (ETC), ki je odgovorna za nastanek energijsko bogate molekule adenozin trifosfata (ATP).

Proizvodnja O2- med tem procesom je verjetnejša, ko celica proizvede presežek ATP, kar povzroči zmanjšanje aktivnosti ETC, ali če pride do odklopa nekaterih delov ETC zaradi stresa. ROS lahko nastane tudi zaradi kajenja, izpostavljenosti ozonu ali ionizirajočemu sevanju, ultravijoličnemu sevanju in nekaterim težkim kovinam.

Učinki proizvodnje ROS vključujejo zlome DNK in druge vrste poškodb, ki lahko vodijo do raka, pospešenega staranja, nevrodegenerativnih bolezni, avtoimunskih bolezni ali bolezni srca in ožilja. Pojavijo se lahko tudi epigenetske spremembe, ki spremenijo popravilo DNK.

Antioksidanti

Antioksidanti spadajo v encimske in neencimske skupine. Encimski antioksidanti med drugim vključujejo superoksid dismutazo (SOD) v mitohondrijih, reducirajoče superoksidne ione, katalaze, glutation peroksidazo (GTPx) in glutation transferaze (GST). GTPx je znan po svojem delovanju pri razstrupljanju lipidnih peroksidov in cepljenju H2O2 na dve molekuli vode.

Neencimski antioksidanti vključujejo vitamin E ali alfa-tokoferol, karotenoide in vitamin C, ki deluje z vitaminom E, resveratrol in druge rastlinske polifenole.

Pediatrični sindromi

Več sindromov vključuje oksidativni stres, vključno z DS, MFS, FASD, Gaucherjevim sindromom, ataksijo-telegiektazijo (AT), Fanconijevo anemijo, motnjami avtističnega spektra (ASD) in primitivnimi imunskimi pomanjkljivostmi (PI).

FASD

FASD se nanaša na spekter kognitivnih in vedenjskih motenj pri novorojenčku, ki so povezane z materinim uživanjem alkohola med nosečnostjo. Fetalni alkoholni sindrom (FAS) je vodilni vzrok za motnje v duševnem razvoju po vsem svetu in glavni vzrok nevrorazvojnih motenj, ki jih je mogoče preprečiti. Zato je med nosečnostjo alkohol v kakršnih koli odmerkih popolnoma prepovedan, dokler ni določen varen minimum.

Mehanizem poškodbe pri FASD je z alkoholom povzročen oksidativni stres na razvijajočem se hipokampusu. To je posledica nezmožnosti ploda, da učinkovito presnovi več kot polovico alkohola, ki ga zaužije mater.

Posledično nastajanje ROS kot odgovor na prekomerno izražanje encimov NOX2 in NOX4 poškoduje možgane, zlasti zaradi visoke vsebnosti maščobnih kislin, ki predstavljajo idealen substrat za aktivnost ROS.

Terapija z antioksidanti za ženske, ki pijejo med nosečnostjo, bi lahko preprečila takšne škodljive učinke, kažejo številni poskusi na miših z uporabo vitamina E, vitamina C, astaksantina in omega-3 maščobnih kislin.

AT

AT je povsem genetski sindrom z več kliničnimi manifestacijami v prvih 20 letih življenja. Od teh so najbolj izčrpavajoči T-celični tumorji in cerebelarna ataksija. Patologija je v genu Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), ki je ključen za začetek popravljanja DNK.

Tako kot pri mnogih drugih genetskih motnjah so številne okvare tudi posledica povečane aktivnosti ROS zaradi mitohondrijske disfunkcije in povečane regulacije drugih virov ROS. Oksidirani lipoprotein nizke gostote (ox-LDL) je sprožilec vnetja, posredovanega z imunskimi celicami, in žilnih sprememb s povečano fragmentacijo DNA.

D.S

V DS je dodatni 21. kromosom lokacija glavnega encimskega antioksidanta SOD-1, ki pretvori superoksid v H2O2 za nadaljnjo pretvorbo v vodo s katalazo ali GTPx. Prekomerna ekspresija SOD-1 za 50 % pri teh bolnikih, brez ustreznega povečanja drugih dveh encimov, bi lahko pojasnila kopičenje H2O2 in posledični oksidativni stres.

Amiloidni prekurzorski protein beta-A4 se potroji, kar povzroči presežek beta-amiloida (Aβ), ki je značilen za Alzheimerjevo bolezen (AD). DS je glavni vzrok za zgodnji nastop AD, ki je povezan z oksidativnim stresom, saj preprečuje normalno celično izločanje nenormalnih beljakovin. Kopičenje agregatov Aβ lahko povzroči peroksidacijo lipidov.

Poročali so, da je pri DS prizadetih več drugih proteinov in transkripcijskih faktorjev, ki sodelujejo pri uravnavanju antioksidativnih odzivov. Oksidativni stres, povezan s temi spremembami, je lahko odgovoren za kognitivne in intelektualne motnje, povezane z DS, pa tudi za srčne nenormalnosti, ki jih pogosto opazimo pri teh otrocih.

Antioksidativni dodatki in vadba so lahko koristni pri zmanjševanju ali izboljšanju nevroloških manifestacij DS.

Drugi pediatrični sindromi

Pri ASD so opazili zmanjšano antioksidativno aktivnost v možganih. Tekoče študije raziskujejo, v kolikšni meri bi lahko zdravljenje z eksogenimi antioksidanti pomagalo tem bolnikom.

O podobnih rezultatih so poročali pri mnogih drugih genetskih sindromih, kot je kopičenje toksičnih metabolitov s posledično proizvodnjo ROS pri Gaucherjevi bolezni, in prekomerna proizvodnja H2O2 in dušikovega oksida (NO), ki jo povzroča anevrizmalna dilatacija aorte pri MFS, vodi do čezmerne ekspresije encimov NOX4 in SOD, ki proizvajajo ROS.

Sklepi

Trenutni pregled poroča, da lahko oksidativni stres povzroči številne anatomske in fiziološke nepravilnosti pri več sindromskih boleznih pri otrocih. Čeprav je to primarni vzrok za FASD, je pri genetskih sindromih sekundarni vzrok bolezni.

Klinično to kaže, da je FASD mogoče popolnoma preprečiti z izogibanjem oksidativnemu stresu med nosečnostjo. Pri genetskih pediatričnih sindromih bi lahko kopičenje oksidativnih vrst, ki je posledica disregulacije več signalnih poti, potencialno preprečili s preudarnim dodajanjem antioksidantov.

Poleg tovrstnih prehranskih dopolnil velja izpostaviti tudi prednosti redne vadbe in zdrave prehrane pri zmanjševanju oksidativnega stresa. Potrebne so nadaljnje študije, da se ugotovi, kako lahko zdravniki te strategije ustrezno priporočijo svojim pacientom.​​​​​​

Referenca:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.