Rollen av oxidativ stress vid medfödda syndrom

Rollen av oxidativ stress vid medfödda syndrom

Barn födda med olika syndrom orsakade av genetiska eller förvärvade faktorer har varit i fokus för många kliniska och vetenskapliga studier. Det är viktigt att både förstå den bakomliggande mekanismen och att lindra tillståndet om möjligt.

En nyligen Antioxidanter Granskningen tar upp rollen av oxidativ stress vid genetiska störningar som trisomi 21 (Downs syndrom, DS), Marfans syndrom (MFS) och fetala alkoholspektrumstörningar (FASD). Denna information har potential att stödja utvecklingen av mer specifika och effektiva förebyggande och/eller terapeutiska strategier i framtiden.

Lära sig: Inverkan av oxidativ stress på pediatriska syndrom.Bildkälla: SciePro / Shutterstock.com

introduktion

Oxidativ stress är det tillstånd där antioxidantaktivitet inte kan buffra aktiviteten hos oxiderande arter i kroppen. Detta beror till stor del på överproduktionen av oxiderande ämnen, inklusive radikala syrearter (ROS); Det kan dock också bero på låga ROS-nivåer.

Oxiderande arter

ROS förmedlar en mängd användbara funktioner, inklusive dödande av patogener under inflammatoriska svar eller reglering av kardiovaskulär funktion och proteinaktivering. Men när ROS inte regleras tillräckligt av cellulära antioxidanter, kan de orsaka vävnadsskador och organdysfunktion.

ROS inkluderar superoxid (O2-), hydroxyl (OH-) och väteperoxid (H2O2). O2- är den mest stabila och primära ROS som de andra två härrör från. Den mest skadliga ROS är OH- eftersom den kan skada DNA, proteiner, lipider och kolhydrater.

Superoxidanjoner bildas i mitokondrierna genom ett felsteg i elektrontransportkedjan (ETC), som är ansvarig för bildandet av den energirika molekylen adenosintrifosfat (ATP).

Produktionen av O2- under denna process är mer sannolikt när cellen producerar överskott av ATP, vilket leder till en minskning av ETC-aktivitet, eller det finns en stressinducerad frånkoppling av vissa delar av ETC. ROS kan också uppstå från rökning, exponering för ozon eller joniserande strålning, ultraviolett strålning och vissa tungmetaller.

Effekterna av ROS-produktion inkluderar DNA-avbrott och andra typer av skador som kan leda till cancer, accelererat åldrande, neurodegenerativa sjukdomar, autoimmuna sjukdomar eller hjärt-kärlsjukdomar. Epigenetiska förändringar som förändrar DNA-reparation kan också förekomma.

Antioxidanter

Antioxidanter tillhör enzymatiska och icke-enzymatiska grupper. Enzymatiska antioxidanter inkluderar bland annat superoxiddismutas (SOD) i mitokondrierna, reducerande superoxidjoner, katalaser, glutationperoxidas (GTPx) och glutationtransferaser (GST). GTPx är känt för sin verkan för att avgifta lipidperoxider och dela H2O2 i två vattenmolekyler.

Icke-enzymatiska antioxidanter inkluderar vitamin E eller alfa-tokoferol, karotenoider och vitamin C, som fungerar med vitamin E, resveratrol och andra växtpolyfenoler.

Pediatriska syndrom

Flera syndrom involverar oxidativ stress, inklusive DS, MFS, FASD, Gauchers syndrom, ataxi-telegiektasi (AT), Fanconi-anemi, autismspektrumstörningar (ASD) och primitiva immunbrister (PI).

FASD

FASD hänvisar till ett spektrum av kognitiva och beteendestörningar hos nyfödda som är relaterade till moderns alkoholkonsumtion under graviditeten. Fetalt alkoholsyndrom (FAS) är den vanligaste orsaken till intellektuell funktionsnedsättning i hela världen och den främsta orsaken till neuroutvecklingsstörningar som kan förebyggas. Därför är alkohol i alla doser helt förbjudet under graviditeten tills ett säkert minimum har fastställts.

Mekanismen för skador i FASD är alkoholinducerad oxidativ stress på hippocampus under utveckling. Detta orsakas av oförmågan hos fostret att effektivt metabolisera mer än hälften av moderns intagna alkohol.

Den resulterande bildningen av ROS som svar på överuttrycket av NOX2- och NOX4-enzymerna skadar hjärnan, särskilt på grund av dess höga innehåll av fettsyror, som representerar det ideala substratet för ROS-aktivitet.

Antioxidantterapi för kvinnor som dricker under graviditeten kan förhindra sådana skadliga effekter, tyder flera musexperiment med E-vitamin, C-vitamin, astaxantin och omega-3-fettsyror.

PÅ

AT är ett rent genetiskt syndrom med flera kliniska manifestationer under de första 20 levnadsåren. Av dessa är T-cellstumörer och cerebellär ataxi de mest försvagande. Patologin ligger i genen Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), som är avgörande för att initiera DNA-reparation.

Som med många andra genetiska störningar är många av defekterna också sekundära till ökad ROS-aktivitet genom mitokondriell dysfunktion och uppreglering av andra ROS-källor. Oxiderat lågdensitetslipoprotein (ox-LDL) är en utlösare av immuncellsmedierad inflammation och vaskulära förändringar med ökad DNA-fragmentering.

D.S

I DS är den ytterligare 21:a kromosomen platsen för den huvudsakliga enzymatiska antioxidanten SOD-1, som omvandlar superoxid till H2O2 för ytterligare omvandling till vatten genom katalas eller GTPx. Överuttrycket av SOD-1 med 50 % hos dessa patienter, utan en motsvarande ökning av de andra två enzymerna, skulle kunna förklara ackumuleringen av H2O2 och den resulterande oxidativa stressen.

Amyloid beta-A4-prekursorproteinet tredubblas, vilket resulterar i ett överskott av beta-amyloid (Aβ), vilket är karakteristiskt för Alzheimers sjukdom (AD). DS är den främsta orsaken till tidig AD, som är relaterad till oxidativ stress eftersom det förhindrar normal cellulär eliminering av onormala proteiner. Ansamlingen av Aβ-aggregat kan driva lipidperoxidation.

Flera andra proteiner och transkriptionsfaktorer involverade i att reglera antioxidantsvar har rapporterats vara påverkade vid DS. Den oxidativa stressen i samband med dessa förändringar kan vara ansvarig för de kognitiva och intellektuella funktionsnedsättningar som är förknippade med DS, såväl som de hjärtavvikelser som vanligtvis ses hos dessa barn.

Antioxidanttillskott och träning kan vara till hjälp för att minska eller förbättra de neurologiska manifestationerna av DS.

Andra pediatriska syndrom

Minskad antioxidantaktivitet i hjärnan har observerats vid ASD. Pågående studier undersöker i vilken utsträckning behandling med exogena antioxidanter kan hjälpa dessa patienter.

Liknande resultat har rapporterats i många andra genetiska syndrom, såsom ackumulering av toxiska metaboliter med resulterande ROS-produktion vid Gauchers sjukdom, och överproduktionen av H2O2 och kväveoxid (NO) orsakad av aneurysmal dilatation av aorta i MFS leder till överuttryck av de ROS-producerande enzymerna NOX4 och SOD.

Slutsatser

Den aktuella granskningen rapporterar att oxidativ stress kan orsaka många anatomiska och fysiologiska avvikelser vid flera syndromsjukdomar hos barn. Även om detta är den primära orsaken till FASD, är det vid genetiska syndrom en sekundär orsak till sjukdomstillståndet.

Kliniskt visar detta att FASD helt kan förebyggas genom att undvika oxidativ stress under graviditeten. Vid genetiska pediatriska syndrom kan ansamlingen av oxiderande arter till följd av dysreglering av flera signalvägar potentiellt motverkas av klokt antioxidanttillskott.

Förutom sådana kosttillskott bör fördelarna med regelbunden motion och en hälsosam kost för att minska oxidativ stress också lyftas fram. Ytterligare studier behövs för att fastställa hur läkare på lämpligt sätt kan rekommendera dessa strategier till sina patienter.​

Hänvisning:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.