خلل التنظيم النسخي عبر القشرة الدماغية في اضطراب طيف التوحد

خلل التنظيم النسخي عبر القشرة الدماغية في اضطراب طيف التوحد

دراسة حديثة في طبيعة أظهر خلل التنظيم النسخي في القشرة الدماغية في اضطرابات طيف التوحد (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

خلفية

تشتمل عوامل خطر الإصابة باضطراب طيف التوحد على مكون وراثي مهم، مع وجود مئات من جينات الخطر المعنية. لاحظت دراسات التنميط الجزيئي أنماطًا متسقة من خلل التنظيم اللاجيني والنسخي على طول القشرة الصدغية والأمامية في معظم حالات اضطراب طيف التوحد. وتشمل هذه تنظيم الخلايا النجمية والجينات العصبية والخلايا الدبقية الصغيرة، وتقليل تنظيم الجينات التشابكية وتخفيف تدرجات التعبير الجيني القشري. ما إذا كانت هذه تمثل علم الأمراض الجزيئية البؤرية أو الإقليمية أو المعممة لا تزال غير معروفة.

الدراسة والنتائج

أجرت الدراسة الحالية تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA-seq) لـ 725 عينة دماغية عبر 11 منطقة قشرية من عينات تشريح الجثث من 49 فردًا يعانون من اضطراب طيف التوحد و54 شخصًا من النمط العصبي (الضوابط). تم التعبير بشكل مختلف عن ما يقرب من 4223 جينًا و9474 نسخة عبر القشرة. كانت إشارات التعبير التفاضلي أكثر وضوحًا وكان لها تأثير أكبر في النصوص مقارنة بالجينات.

تم تقييم الاتساق الإقليمي لهذه الأنماط من خلال حساب التعبير التفاضلي في كل منطقة قشرية على حدة. وتمت مقارنة التغييرات في حجم التأثير الإقليمي بالتوقيع المقابل للقشرة بأكملها. كانت التوقيعات النصية لـ ASD متسقة عبر المناطق القشرية الـ 11، على الرغم من التباين الكبير في عدد الجينات المعبر عنها تفاضليًا (DEGs) بسبب الاختلافات في حجم العينة.

تم تسجيل أعلى إشارة في القشرة البصرية الأولية (منطقة برودمان 17، BA17) عند أكثر من 3200 درجة. علاوة على ذلك، كانت التغيرات في حجم التأثير أكثر أهمية عند BA17 مقارنة بإشارة القشرة بأكملها. بالإضافة إلى ذلك، قام الباحثون بتقييم التعبير التفاضلي للجينات والنسخ في 83 عينة من قشرة البنكرياس من تسعة أفراد مصابين بمتلازمة تضاعف كروموسوم الأم 15q11.2-13.1 (متلازمة dup15q)، وهو اضطراب وراثي نادر وأحد أكثر أشكال متلازمة التوحد شيوعًا.

تداخلت التغييرات النصية بين ASD مجهول السبب وdup15q بشكل ملحوظ، وأظهر dup15q زيادة كبيرة في خلل تنظيم التعبير الجيني بشكل عام. تشير هذه النتائج إلى أن الأمراض الجزيئية لـ ASD مجهول السبب ومتلازمة dup15q كانت منتشرة على نطاق واسع في مناطق قشرية مختلفة.

علاوة على ذلك، وجد الباحثون أن أنماط النسخ النموذجية التي تميز المناطق القشرية كانت ضعيفة بشكل كبير في اضطراب طيف التوحد، حيث أظهرت بعض المناطق الخلفية (BA17 وB39/40) أنماط توهين قوية. بعد ذلك، قام الباحثون بتصنيف الجينات في جميع العينات إلى وحدات (مجموعات ذات مستويات عالية من التعبير المشترك) باستخدام تحليل شبكة الارتباط الجيني الموزون وحددوا 35 وحدة للتعبير المشترك الجيني.

كتاب علم المناعة الالكتروني

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

تم تنظيم خمسة عشر وتسع وحدات صعودا وهبوطا في ASD، على التوالي. تم تكرار هذا التحليل للقياس الكمي على مستوى النص وتم تحديد 61 وحدة نصية. من بين هؤلاء، تسعة وخمسة تم تنظيمهم وخفض تنظيمهم في اضطراب طيف التوحد.

في المجموع، تم تنظيم أو تنظيم 38 وحدة في منطقة قشرية واحدة على الأقل في مرض التوحد. أظهرت ثمانية عشر وحدة من الجينات/النسخ خللًا متسقًا في التعبير على مستوى القشرة؛ ومن بين هذه الوحدات، أظهرت وحدات IsoformM37 وGeneM5 إثراءً كبيرًا للاختلافات الجينية الشائعة المرتبطة باضطراب طيف التوحد. تم إثراء وحدة GeneM5، الخاضعة للتنظيم في ASD، بشكل كبير في الجينات التي تحتوي على بروتينات تعطل طفرة جديدة نادرة مرتبطة بـ ASD.

في المقابل، تم إثراء وحدة IsoformM37، التي يتم تنظيمها في ASD، لمتغيرات المخاطر الجينية الشائعة لـ ASD وتحتوي على جينات تشارك في طي البروتين وبروتينات الصدمة الحرارية. بالإضافة إلى ذلك، كانت هناك 13 وحدة ذات أنماط خلل تنظيم مختلفة إقليميًا في اضطراب طيف التوحد. ومع ذلك، لم يتم إثراء أي منها لمتغيرات خطر جينات ASD المعروفة.

تم ضبط ستة من هذه الوحدات في اضطراب طيف التوحد، في حين تم التعبير عنها بشكل أكبر في المناطق القشرية الخلفية مقارنة بالمناطق الأمامية في المواضيع العصبية. تم تنظيم أربع وحدات ذات تعبير أكثر في المناطق الأمامية مقارنة بالمناطق الخلفية في المواضيع العصبية على مستوى القشرة في اضطراب طيف التوحد، مما يخفف من النمط.

تم إجراء RNA-seq النووي الفردي (snRNA-seq) في بعض المواد لفحص مدى تعكس التغييرات في التعبير الجيني التغيرات في النسبة الخلوية في ASD. قام الباحثون بتسلسل أكثر من 250 ألف نواة خلية من ستة أشخاص يعانون من اضطراب طيف التوحد وستة عناصر تحكم متطابقة وحددوا 26 مجموعة مختلفة من الخلايا.

بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تفكيك نوع الخلية (CTD) باستخدام بيانات تعريف المثيلة السائبة الزمنية والأمامية من تحليلات الميثيلومي أحادية الخلية. أظهرت تحليلات CTD الزيادات والنقصان الاسمي في الخلايا الدبقية الصغيرة لقشرة الفص الجبهي (PFC) والخلايا الدبقية قليلة التغصن في الفص الصدغي، على التوالي، في ASD؛ ومع ذلك، لم تتم المحافظة على هذه التحولات في نسب الخلايا بعد تصحيح معدل الاكتشاف الخاطئ (FDR).

أخيرًا، قام الباحثون بفحص بصمات DEG الخاصة بنوع الخلية في اضطراب طيف التوحد عبر الفصوص القذالية، والجدارية، والزمانية. أظهرت أنواع الخلايا القذالية والجدارية ثلاثة إلى أربعة أضعاف DEGs مقارنة بـ PFC. جاءت معظم إشارات DEG من الخلايا العصبية المثيرة، حيث أظهرت تلك الصادرة من الفص القذالي أعلى إشارة DEG.

الاستنتاجات

في الختام، حدد الباحثون تغيرات التعبير الجيني والنسخي في جميع أنحاء القشرة الدماغية والتي تؤثر على أنواع متعددة من الخلايا العصبية والعمليات البيولوجية في اضطراب طيف التوحد. وكانت أبرز التغييرات التي لوحظت في ASD في القشرة البصرية الأولية (BA17).

تأثرت جينات مسار الطاقة العصبية المنتظمة وجينات الاستجابة المناعية والخلايا الدبقية التفاعلية المنتظمة على مستوى القشرة في اضطراب طيف التوحد وأظهرت أيضًا تدرجات إقليمية. بشكل عام، سلطت هذه النتائج الضوء على التغيرات الجزيئية في القشرة الدماغية في اضطراب طيف التوحد والتي تتجاوز الفئات الوظيفية المناعية/الدبقية والخلايا العصبية المنتظمة التي تم تحديدها مسبقًا.

مرجع:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.