Транскриптомна дисрегулация в мозъчната кора при разстройство от аутистичния спектър

Транскриптомна дисрегулация в мозъчната кора при разстройство от аутистичния спектър

Скорошно проучване в Природата демонстрира транскриптомна дисрегулация в мозъчната кора при разстройства от аутистичния спектър (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

фон

Рисковите фактори за ASD включват значителен генетичен компонент със стотици включени рискови гени. Проучванията за молекулярно профилиране са наблюдавали последователни епигенетични и транскриптомични модели на дисрегулация по темпоралния и фронталния кортекс в повечето случаи на ASD. Те включват регулиране нагоре на астроцитни, нервни и микроглиални гени, регулиране надолу на синаптичните гени и отслабване на градиентите на експресия на кортикални гени. Дали те представляват фокална, регионална или генерализирана молекулярна патология остава неизвестно.

Проучването и резултатите

Настоящото проучване извърши РНК секвениране (RNA-seq) на 725 мозъчни проби в 11 кортикални области от аутопсионни проби от 49 индивида с ASD и 54 невротипични субекта (контроли). Приблизително 4223 гена и 9474 транскрипта са диференциално експресирани в кората. Диференциалните експресионни сигнали бяха по-ясни и имаха по-голям ефект в транскриптите, отколкото в гените.

Регионалната последователност на тези модели беше оценена чрез изчисляване на диференциалната експресия във всяка кортикална област поотделно. Промените в размера на регионалния ефект бяха сравнени със съответния подпис на цялата кора. Транскриптомичните сигнатури на ASD са последователни в 11-те кортикални области, въпреки значителните вариации в броя на диференциално експресираните гени (DEGs) поради разликите в размера на пробата.

Най-високият сигнал беше записан в първичната зрителна кора (зона на Бродман 17, BA17) при повече от 3200°. Освен това промените в размера на ефекта са по-значими при BA17 в сравнение с целия сигнал на кората. В допълнение, авторите оценяват диференциалната експресия на гени и транскрипти в 83 проби от панкортекс от девет индивида със синдром на дублиране на майчината хромозома 15q11.2-13.1 (синдром на dup15q), рядко генетично разстройство и една от най-честите форми на синдромна ASD.

Транскриптомичните промени между идиопатичната ASD и dup15q се припокриват значително и dup15q показва значително повишена дисрегулация на генната експресия като цяло. Тези резултати предполагат, че молекулярната патология на идиопатичната ASD и синдрома на dup15q е широко разпространена в различни кортикални области.

Освен това, авторите откриват, че типичните модели на транскрипция, които разграничават кортикалните региони, са значително отслабени при ASD, като някои задни области (BA17 и B39/40) показват силни модели на отслабване. След това изследователите категоризираха гените във всички проби в модули (клъстери с високи нива на ко-експресия), използвайки анализ на претеглена генна корелационна мрежа и идентифицираха 35 модула на генна ко-експресия.

Електронна книга по имунология

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Петнадесет и девет модула бяха съответно регулирани нагоре и надолу в ASD. Този анализ беше повторен за количествени оценки на ниво транскрипт и бяха идентифицирани 61 модула на транскрипт. От тях девет и пет са регулирани нагоре и надолу при ASD.

Общо 38 модула са регулирани надолу или регулирани нагоре в поне един кортикален регион при ASD. Осемнадесет генни/транскриптни модула показват последователна дисрегулация на експресията в кортекса; от тях модулите IsoformM37 и GeneM5 показват значително обогатяване за общи генетични вариации, свързани с ASD. Модулът GeneM5, регулиран надолу при ASD, е значително обогатен в гени, съдържащи свързани с ASD редки de novo мутационни разрушаващи протеини.

За разлика от това, модулът IsoformM37, който е регулиран нагоре при ASD, е обогатен за общи генетични рискови варианти за ASD и съдържа гени, участващи в сгъването на протеини и протеините на топлинния шок. Освен това имаше 13 модула с регионално различни модели на дисрегулация при ASD. Нито един от тях обаче не е обогатен за известни рискови варианти на ASD ген.

Шест от тези модули бяха регулирани надолу при ASD, докато те бяха по-силно изразени в задните кортикални области, отколкото във фронталните области при невротипични субекти. Четири модула с повече експресия в предните региони, отколкото в задните региони при невротипични субекти, бяха регулирани нагоре в кората на целия мозък при ASD, отслабвайки модела.

Единична ядрена RNA-seq (snRNA-seq) е извършена при някои субекти, за да се изследва степента, до която промените в генната експресия отразяват промените в клетъчната пропорция при ASD. Изследователите секвенирали над 250 000 клетъчни ядра от шест души с ASD и шест съвпадащи контроли и идентифицирали 26 различни клетъчни клъстера.

В допълнение, деконволюцията на клетъчния тип (CTD) беше извършена с помощта на данни за профилиране на темпорално и фронтално насипно метилиране от едноклетъчни метиломни анализи. CTD анализите показват номинални увеличения и понижения в микроглията на префронталния кортекс (PFC) и олигодендроцитите на темпоралния лоб, съответно, при ASD; въпреки това, тези промени в клетъчните пропорции не се поддържат след корекция на степента на фалшиво откриване (FDR).

И накрая, авторите изследват специфични за клетъчния тип DEG сигнатури при ASD в тилната, париеталната и темпоралната лобове. Типовете окципитални и париетални клетки показват три до четири пъти повече DEG от PFC. Повечето DEG сигнали идват от възбуждащи неврони, като тези от тилния лоб показват най-висок DEG сигнал.

Изводи

В заключение, изследователите идентифицираха промени в експресията на гени и транскрипти в кората на главния мозък, които засягат множество типове невронни клетки и биологични процеси при ASD. Най-забележими са промените, наблюдавани при ASD в първичната зрителна кора (BA17).

Понижено регулираните гени на невроналния енергиен път и регулираните нагоре реактивни микроглиални гени и гени на имунен отговор бяха засегнати в кората на целия мозък при ASD и също показаха регионални градиенти. Като цяло, тези резултати подчертават молекулярните промени в кората на главния мозък при ASD, които надхвърлят установените преди това повишени имунни/глиални и понижени невронни функционални категории.

Справка:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.