Transkriptomisk dysregulering på tværs af hjernebarken ved autismespektrumforstyrrelse

Transkriptomisk dysregulering på tværs af hjernebarken ved autismespektrumforstyrrelse

En nylig undersøgelse i Natur påvist transkriptomisk dysregulering i hjernebarken ved autismespektrumforstyrrelser (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

baggrund

Risikofaktorer for ASD omfatter en betydelig genetisk komponent med hundredvis af risikogener involveret. Molekylær profileringsundersøgelser har observeret konsistente epigenetiske og transkriptomiske dysreguleringsmønstre langs den temporale og frontale cortex i de fleste ASD-tilfælde. Disse omfatter opregulering af astrocyt-, nerve- og mikrogliale gener, nedregulering af synaptiske gener og svækkelse af kortikale genekspressionsgradienter. Hvorvidt disse repræsenterer fokal, regional eller generaliseret molekylær patologi er stadig ukendt.

Undersøgelsen og resultaterne

Den nuværende undersøgelse udførte RNA-sekventering (RNA-seq) af 725 hjerneprøver på tværs af 11 kortikale områder fra obduktionsprøver fra 49 personer med ASD og 54 neurotypiske forsøgspersoner (kontroller). Cirka 4.223 gener og 9.474 transkripter blev differentielt udtrykt på tværs af cortex. De differentielle ekspressionssignaler var klarere og havde en større effekt i transkripter end i gener.

Den regionale konsistens af disse mønstre blev vurderet ved at beregne differentialekspression i hver kortikal region separat. De regionale effektstørrelsesændringer blev sammenlignet med den tilsvarende signatur af hele cortex. ASD transkriptomiske signaturer var konsistente på tværs af de 11 kortikale områder på trods af betydelig variation i antallet af differentielt udtrykte gener (DEG'er) på grund af forskelle i prøvestørrelse.

Det højeste signal blev registreret i den primære visuelle cortex (Brodmann område 17, BA17) ved mere end 3200°. Desuden var ændringer i effektstørrelse mere signifikante ved BA17 sammenlignet med hele cortex-signalet. Derudover evaluerede forfatterne den differentielle ekspression af gener og transkripter i 83 pancortex-prøver fra ni individer med maternal kromosom 15q11.2-13.1 duplikationssyndrom (dup15q syndrom), en sjælden genetisk lidelse og en af ​​de mest almindelige former for syndrom ASD.

De transkriptomiske ændringer mellem idiopatisk ASD og dup15q overlappede signifikant, og dup15q viste signifikant øget genekspressionsdysregulering generelt. Disse resultater antydede, at den molekylære patologi af idiopatisk ASD og dup15q syndrom var udbredt på tværs af forskellige kortikale områder.

Desuden fandt forfatterne, at de typiske transkriptionsmønstre, der adskiller kortikale regioner, var signifikant svækket i ASD, med nogle posteriore områder (BA17 og B39/40), der viste stærke dæmpningsmønstre. Dernæst kategoriserede forskerne gener på tværs af alle prøver i moduler (klynger med høje co-ekspressionsniveauer) ved hjælp af vægtet genkorrelationsnetværksanalyse og identificerede 35 gen co-ekspressionsmoduler.

Immunologi e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Femten og ni moduler blev op- og nedreguleret i henholdsvis ASD. Denne analyse blev gentaget for kvantificeringer på transskriptionsniveau, og 61 transkriptionsmoduler blev identificeret. Af disse var ni og fem op- og nedregulerede i ASD.

I alt blev 38 moduler nedreguleret eller opreguleret i mindst én kortikal region i ASD. Atten gen/transkriptmoduler viste konsistent cortex-wide ekspressionsdysregulering; af disse viste IsoformM37- og GeneM5-modulerne betydelig berigelse for almindelige genetiske variationer forbundet med ASD. GeneM5-modulet, nedreguleret i ASD, var signifikant beriget i gener, der huser ASD-associerede sjældne de novo mutationsforstyrrende proteiner.

I modsætning hertil blev IsoformM37-modulet, som er opreguleret i ASD, beriget for almindelige genetiske risikovarianter for ASD og indeholdt gener involveret i proteinfoldning og varmechokproteiner. Derudover var der 13 moduler med regionalt forskellige dysreguleringsmønstre i ASD. Ingen af ​​disse blev imidlertid beriget for kendte ASD-genrisikovarianter.

Seks af disse moduler blev nedreguleret i ASD, mens de var mere udtrykt i posteriore kortikale områder end i frontale regioner hos neurotypiske forsøgspersoner. Fire moduler med mere ekspression i anteriore regioner end posteriore regioner i neurotypiske forsøgspersoner blev opreguleret cortex-wide i ASD, hvilket svækkede mønsteret.

Enkelt nuklear RNA-seq (snRNA-seq) blev udført i nogle forsøgspersoner for at undersøge, i hvilket omfang ændringer i genekspression afspejler ændringer i cellulær andel i ASD. Forskerne sekventerede over 250.000 cellekerner fra seks personer med ASD og seks matchede kontroller og identificerede 26 forskellige celleklynger.

Derudover blev celletypedekonvolution (CTD) udført ved hjælp af tidsmæssige og frontale bulkmethyleringsprofileringsdata fra enkeltcellede methylomanalyser. CTD-analyser viste nominelle stigninger og fald i henholdsvis præfrontal cortex (PFC) mikroglia og temporallaps-oligodendrocytter i ASD; ikke desto mindre blev disse skift i celleforhold ikke opretholdt efter korrektion af falsk opdagelseshastighed (FDR).

Endelig undersøgte forfatterne celletype-specifikke DEG-signaturer i ASD på tværs af occipitale, parietale og tindingelapper. Occipitale og parietale celletyper viste tre til fire gange flere DEG'er end PFC. De fleste DEG-signaler kom fra excitatoriske neuroner, hvor dem fra occipitallappen viste det højeste DEG-signal.

Konklusioner

Som konklusion identificerede forskerne gen- og transkriptekspressionsændringer i hele cortex, der påvirker flere neurale celletyper og biologiske processer i ASD. Mest bemærkelsesværdige var ændringerne observeret i ASD i den primære visuelle cortex (BA17).

De nedregulerede neuronale energivejgener og de opregulerede reaktive mikrogliale og immunresponsgener blev påvirket cortex-wide i ASD og viste også regionale gradienter. Samlet set fremhævede disse resultater de molekylære ændringer i cortex i ASD, der går ud over de tidligere etablerede opregulerede immun/gliale og nedregulerede neuronfunktionelle kategorier.

Reference:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.