Desregulación transcriptómica a través de la corteza cerebral en el trastorno del espectro autista

Desregulación transcriptómica a través de la corteza cerebral en el trastorno del espectro autista

Un estudio reciente en Naturaleza demostró una desregulación transcriptómica en la corteza cerebral en los trastornos del espectro autista (TEA).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

fondo

Los factores de riesgo del TEA incluyen un componente genético importante, con cientos de genes de riesgo involucrados. Los estudios de perfiles moleculares han observado patrones consistentes de desregulación epigenética y transcriptómica a lo largo de la corteza temporal y frontal en la mayoría de los casos de TEA. Estos incluyen la regulación positiva de los genes de astrocitos, nervios y microgliales, la regulación negativa de los genes sinápticos y la atenuación de los gradientes de expresión de genes corticales. Aún se desconoce si estos representan patología molecular focal, regional o generalizada.

El estudio y los resultados.

El presente estudio realizó la secuenciación de ARN (RNA-seq) de 725 muestras de cerebro en 11 áreas corticales de muestras de autopsias de 49 personas con TEA y 54 sujetos neurotípicos (controles). Aproximadamente 4.223 genes y 9.474 transcripciones se expresaron diferencialmente en la corteza. Las señales de expresión diferencial fueron más claras y tuvieron un mayor efecto en las transcripciones que en los genes.

La consistencia regional de estos patrones se evaluó calculando la expresión diferencial en cada región cortical por separado. Los cambios en el tamaño del efecto regional se compararon con la firma correspondiente de toda la corteza. Las firmas transcriptómicas de ASD fueron consistentes en las 11 áreas corticales, a pesar de una variación considerable en el número de genes expresados ​​diferencialmente (DEG) debido a diferencias en el tamaño de la muestra.

La señal más alta se registró en la corteza visual primaria (área 17 de Brodmann, BA17) a más de 3200 DEG. Además, los cambios en el tamaño del efecto fueron más significativos en BA17 en comparación con la señal de toda la corteza. Además, los autores evaluaron la expresión diferencial de genes y transcripciones en 83 muestras de pancortex de nueve individuos con síndrome de duplicación del cromosoma materno 15q11.2-13.1 (síndrome dup15q), un trastorno genético poco común y una de las formas más comunes de TEA sindrómico.

Los cambios transcriptómicos entre el TEA idiopático y dup15q se superpusieron significativamente, y dup15q mostró una desregulación general significativamente mayor de la expresión genética. Estos resultados sugirieron que la patología molecular del TEA idiopático y el síndrome dup15q estaba muy extendida en diferentes áreas corticales.

Además, los autores encontraron que los patrones de transcripción típicos que distinguen las regiones corticales estaban significativamente atenuados en el TEA, y algunas áreas posteriores (BA17 y B39/40) mostraban fuertes patrones de atenuación. A continuación, los investigadores clasificaron los genes de todas las muestras en módulos (grupos con altos niveles de coexpresión) mediante un análisis de red de correlación genética ponderada e identificaron 35 módulos de coexpresión genética.

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Quince y nueve módulos estaban regulados hacia arriba y hacia abajo en ASD, respectivamente. Este análisis se repitió para las cuantificaciones a nivel de transcripción y se identificaron 61 módulos de transcripción. De estos, nueve y cinco estaban regulados al alza y a la baja en el TEA.

En total, 38 módulos estaban regulados hacia abajo o hacia arriba en al menos una región cortical en el TEA. Dieciocho módulos de genes/transcripción mostraron una desregulación constante de la expresión en toda la corteza; de estos, los módulos IsoformM37 y GeneM5 mostraron un enriquecimiento significativo para las variaciones genéticas comunes asociadas con el TEA. El módulo GeneM5, regulado negativamente en el TEA, se enriqueció significativamente en genes que albergan proteínas disruptivas de mutaciones de novo raras asociadas con el TEA.

Por el contrario, el módulo IsoformM37, que está regulado positivamente en el TEA, se enriqueció con variantes de riesgo genético comunes para el TEA y contenía genes implicados en el plegamiento de proteínas y las proteínas de choque térmico. Además, había 13 módulos con patrones de desregulación regionales diferentes en TEA. Sin embargo, ninguno de ellos estaba enriquecido con variantes conocidas de riesgo de genes de TEA.

Seis de estos módulos estaban regulados a la baja en el TEA, mientras que se expresaban más en las áreas corticales posteriores que en las regiones frontales en sujetos neurotípicos. Cuatro módulos con más expresión en las regiones anteriores que en las posteriores en sujetos neurotípicos estaban regulados positivamente en toda la corteza en el TEA, atenuando el patrón.

En algunos sujetos se realizó una secuencia de ARN nuclear única (snRNA-seq) para examinar en qué medida los cambios en la expresión génica reflejan cambios en la proporción celular en el TEA. Los investigadores secuenciaron más de 250.000 núcleos celulares de seis personas con TEA y seis controles emparejados e identificaron 26 grupos de células diferentes.

Además, la deconvolución del tipo celular (CTD) se realizó utilizando datos de perfiles de metilación masiva temporal y frontal de análisis de metiloma unicelular. Los análisis CTD mostraron aumentos y disminuciones nominales en la microglía de la corteza prefrontal (PFC) y los oligodendrocitos del lóbulo temporal, respectivamente, en los TEA; sin embargo, estos cambios en las proporciones de las células no se mantuvieron después de la corrección de la tasa de descubrimiento falso (FDR).

Finalmente, los autores examinaron las firmas DEG específicas del tipo de célula en el TEA en los lóbulos occipital, parietal y temporal. Los tipos de células occipitales y parietales mostraron de tres a cuatro veces más DEG que PFC. La mayoría de las señales DEG provinieron de neuronas excitadoras, y las del lóbulo occipital mostraron la señal DEG más alta.

Conclusiones

En conclusión, los investigadores identificaron cambios en la expresión de genes y transcripciones en toda la corteza que afectan múltiples tipos de células neuronales y procesos biológicos en el TEA. Los más notables fueron los cambios observados en el TEA en la corteza visual primaria (BA17).

Los genes de la vía de energía neuronal regulados negativamente y los genes microgliales reactivos y de respuesta inmune regulados positivamente se vieron afectados en toda la corteza en el TEA y también mostraron gradientes regionales. En general, estos resultados resaltaron los cambios moleculares en la corteza en el TEA que van más allá de las categorías funcionales de neuronas reguladas al alza/glial y reguladas a la baja previamente establecidas.

Referencia:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

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