Transkriptoomiline düsregulatsioon ajukoores autismispektri häire korral

Transkriptoomiline düsregulatsioon ajukoores autismispektri häire korral

Hiljutine uuring aastal Loodus demonstreeris transkriptoomilist düsregulatsiooni ajukoores autismispektri häirete (ASD) korral.

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

taustal

ASD riskitegurid hõlmavad olulist geneetilist komponenti, mis hõlmab sadu riskigeene. Molekulaarse profiili koostamise uuringud on enamikul ASD juhtudel täheldanud järjekindlaid epigeneetilisi ja transkriptoomilisi düsregulatsiooni mustreid ajalises ja eesmises ajukoores. Nende hulka kuuluvad astrotsüütide, närvi- ja mikrogliia geenide ülesreguleerimine, sünaptiliste geenide allareguleerimine ja kortikaalsete geeniekspressioonigradientide nõrgenemine. Kas need kujutavad endast fokaalset, piirkondlikku või üldistatud molekulaarset patoloogiat, jääb teadmata.

Uuring ja tulemused

Käesolevas uuringus viidi läbi 725 ajuproovi RNA sekveneerimine (RNA-seq) 11 kortikaalses piirkonnas 49 ASD-ga isiku ja 54 neurotüüpse subjekti (kontrollide) lahkamise proovidest. Ligikaudu 4223 geeni ja 9474 transkripti ekspresseeriti ajukoores erinevalt. Diferentsiaalekspressioonisignaalid olid selgemad ja neil oli transkriptides suurem mõju kui geenides.

Nende mustrite piirkondlikku järjepidevust hinnati, arvutades diferentsiaalse ekspressiooni igas kortikaalses piirkonnas eraldi. Piirkondliku efekti suuruse muutusi võrreldi kogu ajukoore vastava allkirjaga. ASD transkriptoomilised allkirjad olid 11 kortikaalses piirkonnas järjepidevad, vaatamata erinevalt ekspresseeritud geenide (DEG) arvu märkimisväärsele erinevusele valimi suuruse erinevuste tõttu.

Kõrgeim signaal registreeriti primaarses visuaalses ajukoores (Brodmanni piirkond 17, BA17) rohkem kui 3200 kraadi juures. Lisaks olid efekti suuruse muutused BA17 juures olulisemad kui kogu ajukoore signaalis. Lisaks hindasid autorid geenide ja transkriptide diferentsiaalset ekspressiooni 83 pankorteksi proovis üheksal indiviidil, kellel oli ema kromosoomi 15q11.2-13.1 dubleerimise sündroom (dup15q sündroom), mis on haruldane geneetiline häire ja üks levinumaid sündroomse ASD vorme.

Idiopaatilise ASD ja dup15q vahelised transkriptoomilised muutused kattusid märkimisväärselt ja dup15q näitas üldiselt oluliselt suurenenud geeniekspressiooni düsregulatsiooni. Need tulemused viitasid sellele, et idiopaatilise ASD ja dup15q sündroomi molekulaarne patoloogia oli erinevates kortikaalsetes piirkondades laialt levinud.

Lisaks leidsid autorid, et tüüpilised transkriptsioonimustrid, mis eristavad kortikaalseid piirkondi, olid ASD-s oluliselt nõrgenenud, kusjuures mõned tagumised alad (BA17 ja B39/40) näitasid tugevaid sumbumismustreid. Seejärel liigitasid teadlased kaalutud geenikorrelatsioonivõrgu analüüsi abil kõigi proovide geenid moodulitesse (kõrge koekspressioonitasemega klastritesse) ja tuvastasid 35 geeni koekspressioonimoodulit.

Immunoloogia e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

ASD-s reguleeriti vastavalt viisteist ja üheksa moodulit üles- ja allapoole. Seda analüüsi korrati ärakirja tasemel kvantifitseerimiseks ja tuvastati 61 ärakirja moodulit. Neist üheksa ja viis olid ASD-s üles- ja allareguleeritud.

Kokku oli ASD-s vähemalt ühes kortikaalses piirkonnas alla- või ülesreguleeritud 38 moodulit. Kaheksateistkümnel geeni/transkripti moodulil ilmnes järjepidev kogu ajukoore ekspressiooni düsregulatsioon; nendest näitasid IsoformM37 ja GeneM5 moodulid ASD-ga seotud tavaliste geneetiliste variatsioonide märkimisväärset rikastamist. ASD-s allareguleeritud GeneM5 moodul oli märkimisväärselt rikastatud geenidega, mis sisaldavad ASD-ga seotud haruldasi de novo mutatsioone häirivaid valke.

Seevastu IsoformM37 moodul, mis on ASD-s ülesreguleeritud, rikastati ASD tavaliste geneetiliste riskivariantide jaoks ja sisaldas geene, mis osalesid valkude voltimises ja kuumašokivalkudes. Lisaks oli ASD-s 13 piirkondlikult erineva düsregulatsiooni mustriga moodulit. Ükski neist ei olnud aga teadaolevate ASD geeniriski variantide jaoks rikastatud.

Kuus neist moodulitest olid ASD-s allareguleeritud, samas kui need ekspresseerusid neurotüüpiliste subjektide tagumistes kortikaalsetes piirkondades rohkem kui eesmistes piirkondades. Neli moodulit, millel oli neurotüüpiliste subjektide eesmistes piirkondades rohkem ekspressiooni kui tagumistes piirkondades, reguleeriti ASD-s üle ajukoore, mis nõrgendas mustrit.

Mõnel katsealusel viidi läbi ühe tuuma RNA-seq (snRNA-seq), et uurida, mil määral peegeldavad muutused geeniekspressioonis muutusi raku proportsioonis ASD-s. Uurijad sekveneerisid üle 250 000 raku tuuma kuuelt ASD-ga inimeselt ja kuuelt sobivalt kontrollilt ning tuvastasid 26 erinevat rakuklastrit.

Lisaks viidi läbi rakutüübi dekonvolutsioon (CTD), kasutades üherakuliste metüloomi analüüside ajalisi ja eesmisi hulgimetüleerimise profiiliandmeid. CTD analüüsid näitasid prefrontaalse ajukoore (PFC) mikrogliia ja oimusagara oligodendrotsüütide nominaalset suurenemist ja vähenemist ASD korral; sellegipoolest ei säilinud need rakkude proportsioonide muutused pärast vale avastamise määra (FDR) korrigeerimist.

Lõpuks uurisid autorid rakutüübispetsiifilisi DEG-signatuure ASD-s kukla-, parietaal- ja oimusagarates. Kukla- ja parietaalsed rakutüübid näitasid kolm kuni neli korda rohkem DEG-sid kui PFC. Enamik DEG-signaale pärines ergastavatest neuronitest, kusjuures kuklasagara signaalid näitasid kõrgeimat DEG-signaali.

Järeldused

Kokkuvõttes tuvastasid teadlased geeni- ja transkriptsiooniekspressiooni muutused kogu ajukoores, mis mõjutavad ASD-s mitmeid närvirakutüüpe ja bioloogilisi protsesse. Kõige tähelepanuväärsemad olid ASD-s täheldatud muutused esmases visuaalses ajukoores (BA17).

Allareguleeritud neuronaalse energia raja geenid ja ülesreguleeritud reaktiivsed mikrogliia ja immuunvastuse geenid olid ASD-s mõjutatud kogu ajukoores ja näitasid ka piirkondlikke gradiente. Üldiselt tõid need tulemused esile molekulaarsed muutused ajukoores ASD-s, mis ületavad varem kehtestatud ülesreguleeritud immuun- / gliia- ja allareguleeritud neuronite funktsionaalseid kategooriaid.

Viide:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.