Transkriptominen dysregulaatio aivokuoren yli autismikirjon häiriössä

Transkriptominen dysregulaatio aivokuoren yli autismikirjon häiriössä

Tuore tutkimus vuonna Luonto osoitti transkriptomista säätelyhäiriötä aivokuoressa autismispektrihäiriöissä (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

tausta

ASD:n riskitekijöihin kuuluu merkittävä geneettinen komponentti, johon liittyy satoja riskigeenejä. Molekyyliprofilointitutkimukset ovat havainneet johdonmukaisia ​​epigeneettisiä ja transkriptomisia dysregulaatiomalleja ajallisen ja frontaalisen aivokuoren varrella useimmissa ASD-tapauksissa. Näitä ovat astrosyytti-, hermo- ja mikrogliageenien noususäätely, synaptisten geenien säätely ja aivokuoren geeniekspressiogradienttien vaimeneminen. Vielä ei tiedetä, edustavatko nämä fokaalista, alueellista vai yleistynyttä molekyylipatologiaa.

Tutkimus ja tulokset

Tässä tutkimuksessa suoritettiin RNA-sekvensointi (RNA-seq) 725 aivonäytteestä 11 aivokuoren alueella ruumiinavausnäytteistä 49 yksilöltä, joilla oli ASD ja 54 neurotyyppistä henkilöä (kontrolli). Noin 4 223 geeniä ja 9 474 transkriptiota ekspressoitiin eri tavalla aivokuoren poikki. Differentiaaliset ilmentymissignaalit olivat selkeämpiä ja niillä oli suurempi vaikutus transkripteissa kuin geeneissä.

Näiden kuvioiden alueellinen yhtenäisyys arvioitiin laskemalla erilainen ekspressio jokaisella kortikaalialueella erikseen. Alueellisia vaikutuskoon muutoksia verrattiin koko aivokuoren vastaavaan signatuuriin. ASD-transkriptomiset allekirjoitukset olivat johdonmukaisia ​​11 aivokuoren alueella huolimatta huomattavasta vaihtelusta differentiaalisesti ekspressoituneiden geenien (DEG) määrässä näytekoon eroista johtuen.

Korkein signaali rekisteröitiin primaarisessa näkökuoressa (Brodmannin alue 17, BA17) yli 3200°:ssa. Lisäksi vaikutuksen koon muutokset olivat merkittävämpiä BA17:ssä verrattuna koko aivokuoren signaaliin. Lisäksi kirjoittajat arvioivat geenien ja transkriptien differentiaalista ilmentymistä 83 haimakuoren näytteessä yhdeksästä yksilöstä, joilla oli äidin kromosomin 15q11.2-13.1 kaksoisoireyhtymä (dup15q-oireyhtymä), harvinainen geneettinen häiriö ja yksi yleisimmistä syndromisen ASD:n muodoista.

Idiopaattisen ASD:n ja dup15q:n väliset transkriptomiset muutokset menivät merkittävästi päällekkäin, ja dup15q osoitti merkittävästi lisääntynyttä geeniekspression säätelyhäiriötä yleisesti. Nämä tulokset viittasivat siihen, että idiopaattisen ASD:n ja dup15q-oireyhtymän molekyylipatologia oli laajalle levinnyt eri aivokuoren alueilla.

Lisäksi kirjoittajat havaitsivat, että tyypilliset transkriptiomallit, jotka erottavat aivokuoren alueet, heikkenivät merkittävästi ASD:ssä, ja joillakin posteriorisilla alueilla (BA17 ja B39/40) oli voimakkaita vaimennuskuvioita. Seuraavaksi tutkijat luokittelivat kaikkien näytteiden geenit moduuleiksi (klusterit, joilla on korkeat yhteisilmentymistasot) käyttämällä painotettua geenikorrelaatioverkkoanalyysiä ja tunnistivat 35 geenin yhteisilmentymismoduulia.

Immunologian e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Viisitoista ja yhdeksän moduulia säädettiin ASD:ssä ylös- ja alaspäin. Tämä analyysi toistettiin transkriptitason kvantifiointia varten ja tunnistettiin 61 transkriptiomoduulia. Näistä yhdeksän ja viisi säänneltiin ylös ja alas ASD:ssä.

Yhteensä 38 moduulia säädeltiin alas tai ylös ainakin yhdellä kortikaalisella alueella ASD:ssä. Kahdeksantoista geeni/transkriptiomoduulia osoitti johdonmukaista aivokuoren laajuista ilmentymishäiriötä; Näistä IsoformM37- ja GeneM5-moduulit rikastuivat merkittävästi ASD:hen liittyvien yleisten geneettisten muunnelmien suhteen. GeneM5-moduuli, jota ASD:ssä on alennettu, rikastui merkittävästi geeneissä, jotka sisältävät ASD:hen liittyviä harvinaisia ​​de novo -mutaatioita häiritseviä proteiineja.

Sitä vastoin IsoformM37-moduuli, joka on säädelty ASD:ssä, rikastettiin ASD:n yleisillä geneettisillä riskimuunnoksilla ja sisälsi geenejä, jotka osallistuivat proteiinien laskostumiseen ja lämpöshokkiproteiineihin. Lisäksi ASD:ssä oli 13 moduulia, joilla oli alueellisesti erilaisia ​​​​dysregulaatiokuvioita. Mikään näistä ei kuitenkaan ollut rikastettu tunnetuilla ASD-geeniriskimuunnoksilla.

Kuusi näistä moduuleista oli alentunut ASD:ssä, kun taas ne ilmenivät voimakkaammin posteriorisilla aivokuoren alueilla kuin frontaalisilla alueilla neurotyyppisissä koehenkilöissä. Neljä moduulia, joilla oli enemmän ilmentymistä anteriorisilla alueilla kuin taka-alueilla neurotyyppisillä koehenkilöillä, säädeltiin aivokuoren laajuisesti ASD:ssä, mikä heikensi kuviota.

Yksittäinen tuma-RNA-sekvenssi (snRNA-seq) suoritettiin joillekin koehenkilöille sen tutkimiseksi, missä määrin muutokset geeniekspressiossa heijastavat muutoksia solujen osuudessa ASD:ssä. Tutkijat sekvensoivat yli 250 000 solutumaa kuudesta ASD-potilaasta ja kuudesta vastaavasta kontrollista ja tunnistivat 26 erilaista soluklusteria.

Lisäksi solutyypin dekonvoluutio (CTD) suoritettiin käyttämällä temporaalista ja frontaalista bulkkimetylaatioprofilointidataa yksisoluisista metylomianalyyseistä. CTD-analyysit osoittivat prefrontaalisen aivokuoren (PFC) mikroglian ja ohimolohkon oligodendrosyyttien nimellistä lisääntymistä ja vähenemistä ASD:ssä; tästä huolimatta nämä muutokset solujen suhteissa eivät säilyneet väärien havaitsemismäärien (FDR) korjauksen jälkeen.

Lopuksi kirjoittajat tutkivat solutyyppispesifisiä DEG-allekirjoituksia ASD:ssä takaraivo-, parietaali- ja ohimolohkoissa. Okcipital- ja parietaalisolutyypit osoittivat kolmesta neljään kertaa enemmän DEG:itä kuin PFC. Suurin osa DEG-signaaleista tuli eksitatorisista neuroneista, ja takaraivolohkon signaalit osoittivat korkeimman DEG-signaalin.

Johtopäätökset

Lopuksi tutkijat tunnistivat geenien ja transkriptin ilmentymisen muutokset koko aivokuoressa, jotka vaikuttavat useisiin hermosolutyyppeihin ja biologisiin prosesseihin ASD:ssä. Merkittävimmät olivat ASD:ssä havaitut muutokset ensisijaisessa näkökuoressa (BA17).

Alassäädellyt hermosolujen energiareitin geenit ja ylössäädellyt reaktiiviset mikroglia- ja immuunivastegeenit vaikuttivat aivokuoren laajuisesti ASD:ssä, ja ne osoittivat myös alueellisia gradientteja. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset korostivat aivokuoren molekyylimuutoksia ASD:ssä, jotka ylittävät aiemmin vahvistetut ylössäädellyt immuuni-/glia- ja vähentyneet hermosolut.

Viite:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.