Dérégulation transcriptomique du cortex cérébral dans les troubles du spectre autistique

Dérégulation transcriptomique du cortex cérébral dans les troubles du spectre autistique

Une étude récente dans Nature démontré une dérégulation transcriptomique dans le cortex cérébral dans les troubles du spectre autistique (TSA).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

arrière-plan

Les facteurs de risque de TSA comprennent une composante génétique importante, avec des centaines de gènes à risque impliqués. Des études de profilage moléculaire ont observé des modèles de dérégulation épigénétique et transcriptomique cohérents le long du cortex temporal et frontal dans la plupart des cas de TSA. Ceux-ci incluent la régulation positive des gènes des astrocytes, des nerfs et des microglies, la régulation négative des gènes synaptiques et l'atténuation des gradients d'expression des gènes corticaux. On ignore si ceux-ci représentent une pathologie moléculaire focale, régionale ou généralisée.

L'étude et les résultats

La présente étude a réalisé le séquençage de l'ARN (RNA-seq) de 725 échantillons de cerveau dans 11 zones corticales provenant d'échantillons d'autopsie de 49 personnes atteintes de TSA et de 54 sujets neurotypiques (témoins). Environ 4 223 gènes et 9 474 transcrits ont été exprimés de manière différentielle dans le cortex. Les signaux d’expression différentielle étaient plus clairs et avaient un effet plus important sur les transcrits que sur les gènes.

La cohérence régionale de ces modèles a été évaluée en calculant séparément l'expression différentielle dans chaque région corticale. Les changements de taille de l'effet régional ont été comparés à la signature correspondante de l'ensemble du cortex. Les signatures transcriptomiques des TSA étaient cohérentes dans les 11 zones corticales, malgré une variation considérable du nombre de gènes différentiellement exprimés (DEG) en raison des différences de taille des échantillons.

Le signal le plus élevé a été enregistré dans le cortex visuel primaire (zone Brodmann 17, BA17) à plus de 3 200 DEG. De plus, les changements dans la taille de l’effet étaient plus significatifs à BA17 par rapport au signal du cortex entier. De plus, les auteurs ont évalué l'expression différentielle des gènes et des transcrits dans 83 échantillons de pancortex provenant de neuf individus atteints du syndrome de duplication du chromosome maternel 15q11.2-13.1 (syndrome dup15q), une maladie génétique rare et l'une des formes les plus courantes de TSA syndromique.

Les changements transcriptomiques entre les TSA idiopathiques et dup15q se chevauchaient de manière significative, et dup15q présentait globalement une dérégulation de l'expression génique considérablement accrue. Ces résultats suggèrent que la pathologie moléculaire des TSA idiopathiques et du syndrome dup15q était répandue dans différentes zones corticales.

En outre, les auteurs ont constaté que les modèles de transcription typiques qui distinguent les régions corticales étaient significativement atténués dans les TSA, certaines zones postérieures (BA17 et B39/40) présentant de forts modèles d'atténuation. Ensuite, les chercheurs ont classé les gènes de tous les échantillons en modules (groupes avec des niveaux de co-expression élevés) à l’aide d’une analyse pondérée du réseau de corrélation génique et ont identifié 35 modules de co-expression génique.

Livre électronique sur l'immunologie

Compilation des meilleurs interviews, articles et actualités de l'année dernière. Téléchargez une copie gratuite

Quinze et neuf modules étaient respectivement régulés à la hausse et à la baisse dans les TSA. Cette analyse a été répétée pour les quantifications au niveau de la transcription et 61 modules de transcription ont été identifiés. Parmi ceux-ci, neuf et cinq étaient régulés positivement et négativement dans les TSA.

Au total, 38 modules ont été régulés négativement ou positivement dans au moins une région corticale des TSA. Dix-huit modules de gènes/transcriptions ont montré une dérégulation cohérente de l'expression à l'échelle du cortex ; parmi ceux-ci, les modules IsoformM37 et GeneM5 ont montré un enrichissement significatif pour les variations génétiques courantes associées aux TSA. Le module GeneM5, régulé négativement dans les TSA, était significativement enrichi en gènes hébergeant des protéines perturbatrices de mutations de novo rares associées aux TSA.

En revanche, le module IsoformM37, qui est régulé positivement dans les TSA, a été enrichi pour les variantes de risque génétique courantes des TSA et contenait des gènes impliqués dans le repliement des protéines et les protéines de choc thermique. De plus, il y avait 13 modules avec des modèles de dérégulation différents selon les régions dans les TSA. Cependant, aucun d’entre eux n’a été enrichi pour les variantes connues de risque du gène TSA.

Six de ces modules étaient régulés négativement dans les TSA, alors qu'ils étaient plus fortement exprimés dans les zones corticales postérieures que dans les régions frontales chez les sujets neurotypiques. Quatre modules avec plus d'expression dans les régions antérieures que dans les régions postérieures chez les sujets neurotypiques étaient régulés positivement à l'échelle du cortex dans les TSA, atténuant le schéma.

Un séquençage d'ARN nucléaire unique (snRNA-seq) a été réalisé chez certains sujets pour examiner dans quelle mesure les changements dans l'expression des gènes reflètent les changements dans la proportion cellulaire dans les TSA. Les chercheurs ont séquencé plus de 250 000 noyaux cellulaires provenant de six personnes atteintes de TSA et de six témoins appariés et ont identifié 26 groupes de cellules différents.

De plus, la déconvolution du type cellulaire (CTD) a été réalisée à l'aide de données de profilage de méthylation globale temporelle et frontale provenant d'analyses de méthylome unicellulaire. Les analyses CTD ont montré des augmentations et des diminutions nominales des microglies du cortex préfrontal (PFC) et des oligodendrocytes du lobe temporal, respectivement, dans les TSA ; néanmoins, ces changements dans les proportions de cellules n'ont pas été maintenus après correction du taux de fausses découvertes (FDR).

Enfin, les auteurs ont examiné les signatures DEG spécifiques au type de cellule dans les TSA dans les lobes occipitaux, pariétaux et temporaux. Les types de cellules occipitales et pariétales présentaient trois à quatre fois plus de DEG que les PFC. La plupart des signaux DEG provenaient de neurones excitateurs, ceux du lobe occipital présentant le signal DEG le plus élevé.

Conclusions

En conclusion, les chercheurs ont identifié des changements dans l’expression des gènes et des transcrits dans tout le cortex qui affectent plusieurs types de cellules neurales et processus biologiques dans les TSA. Les changements les plus notables ont été observés dans les TSA dans le cortex visuel primaire (BA17).

Les gènes de la voie énergétique neuronale régulés négativement et les gènes de réponse microgliale et immunitaire réactifs régulés positivement ont été affectés à l’échelle du cortex dans les TSA et ont également montré des gradients régionaux. Dans l’ensemble, ces résultats ont mis en évidence les changements moléculaires dans le cortex dans les TSA qui vont au-delà des catégories fonctionnelles immunitaires/gliales et neuronales régulées négativement précédemment établies.

Référence:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.