Transkriptominė disreguliacija visoje smegenų žievėje sergant autizmo spektro sutrikimu

Transkriptominė disreguliacija visoje smegenų žievėje sergant autizmo spektro sutrikimu

Neseniai atliktas tyrimas Gamta įrodė transkriptominį smegenų žievės reguliavimo sutrikimą esant autizmo spektro sutrikimams (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

fone

ASD rizikos veiksniai apima reikšmingą genetinį komponentą, kuriame dalyvauja šimtai rizikos genų. Molekulinio profiliavimo tyrimai parodė nuoseklius epigenetinius ir transkriptominius disreguliacijos modelius laikinojoje ir priekinėje žievėje daugeliu ASD atvejų. Tai apima astrocitų, nervų ir mikroglijų genų reguliavimą, sinapsinių genų reguliavimą ir žievės genų ekspresijos gradientų susilpnėjimą. Nežinoma, ar tai yra židinio, regioninė ar apibendrinta molekulinė patologija.

Tyrimas ir rezultatai

Šiame tyrime buvo atlikta 725 smegenų mėginių RNR seka (RNA-seq) 11 žievės sričių iš 49 asmenų, sergančių ASD, ir 54 neurotipinių subjektų (kontrolės) skrodimo mėginių. Maždaug 4223 genai ir 9474 transkriptai buvo skirtingai išreikšti žievėje. Skirtingi ekspresijos signalai buvo aiškesni ir turėjo didesnį poveikį transkriptams nei genams.

Šių modelių regioninis nuoseklumas buvo įvertintas apskaičiuojant skirtingą ekspresiją kiekviename žievės regione atskirai. Regioniniai efekto dydžio pokyčiai buvo lyginami su atitinkamu visos žievės parašu. ASD transkriptominiai parašai buvo nuoseklūs 11 žievės sričių, nepaisant didelių skirtingai išreikštų genų (DEG) skaičiaus skirtumų dėl imties dydžio skirtumų.

Didžiausias signalas buvo užfiksuotas pirminėje regėjimo žievėje (Brodmanno sritis 17, BA17) daugiau nei 3200 laipsnių. Be to, BA17 poveikio dydžio pokyčiai buvo reikšmingesni, palyginti su visu žievės signalu. Be to, autoriai įvertino skirtingą genų ir nuorašų ekspresiją 83 pankortekso mėginiuose iš devynių asmenų, sergančių motinos 15q11.2-13.1 chromosomos dubliavimo sindromu (dup15q sindromu), retu genetiniu sutrikimu ir viena iš labiausiai paplitusių sindrominio ASD formų.

Transkriptominiai pokyčiai tarp idiopatinio ASD ir dup15q labai sutapo, o dup15q apskritai žymiai padidino genų ekspresijos disreguliaciją. Šie rezultatai rodo, kad idiopatinės ASD ir dup15q sindromo molekulinė patologija buvo plačiai paplitusi įvairiose žievės srityse.

Be to, autoriai nustatė, kad tipiniai transkripcijos modeliai, išskiriantys žievės sritis, buvo žymiai susilpnėję sergant ASD, o kai kuriose užpakalinėse srityse (BA17 ir B39/40) buvo stiprūs susilpnėjimo modeliai. Tada mokslininkai suskirstė genus visuose mėginiuose į modulius (grupes su aukštu koekspresijos lygiu), naudodami svertinę genų koreliacijos tinklo analizę ir nustatė 35 genų koekspresijos modulius.

Imunologijos e-knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Penkiolika ir devyni moduliai buvo atitinkamai reguliuojami aukštyn ir žemyn ASD. Ši analizė buvo pakartota nuorašo lygio kiekybiniam įvertinimui ir buvo nustatytas 61 nuorašo modulis. Iš jų devynios ir penkios buvo padidintos ir sumažintos ASD.

Iš viso bent viename ASD žievės regione buvo sumažintas arba padidintas 38 modulių reguliavimas. Aštuoniolika genų / transkripto modulių parodė nuoseklų žievės masto ekspresijos disreguliavimą; Iš jų IsoformM37 ir GeneM5 moduliai parodė reikšmingą bendrų genetinių variacijų, susijusių su ASD, praturtėjimą. GeneM5 modulis, sumažintas ASD, buvo žymiai praturtintas genais, turinčiais su ASD susijusias retas de novo mutacijas sutrikdančius baltymus.

Priešingai, IsoformM37 modulis, kuris yra padidintas ASD, buvo praturtintas įprastais ASD genetinės rizikos variantais ir jame buvo genų, susijusių su baltymų lankstymu ir šilumos šoko baltymais. Be to, buvo 13 modulių, turinčių regioniniu požiūriu skirtingus ASD reguliavimo sutrikimus. Tačiau nė vienas iš jų nebuvo praturtintas žinomais ASD geno rizikos variantais.

Šeši iš šių modulių buvo sumažinti ASD, o jie buvo labiau išreikšti užpakalinėse žievės srityse nei priekinėse neurotipinių subjektų srityse. Keturi moduliai, turintys didesnę išraišką neurotipinių subjektų priekiniuose regionuose nei užpakaliniai regionai, ASD buvo sureguliuoti visame žievės mastu, susilpnindami modelį.

Kai kuriems tiriamiesiems buvo atlikta viena branduolio RNR seka (snRNA-seq), siekiant ištirti, kokiu mastu genų ekspresijos pokyčiai atspindi ląstelių proporcijos pokyčius ASD. Tyrėjai sekvenavo daugiau nei 250 000 ląstelių branduolių iš šešių ASD sergančių žmonių ir šešių suderintų kontrolinių grupių ir nustatė 26 skirtingas ląstelių grupes.

Be to, ląstelių tipo dekonvoliucija (CTD) buvo atlikta naudojant laiko ir priekinio masinio metilinimo profiliavimo duomenis iš vienos ląstelės metilo analizės. CTD analizės parodė nominalų priekinės žievės (PFC) mikroglijų ir smilkininės skilties oligodendrocitų padidėjimą ir sumažėjimą atitinkamai sergant ASD; nepaisant to, šie ląstelių proporcijų poslinkiai nebuvo išlaikyti po klaidingo atradimo greičio (FDR) korekcijos.

Galiausiai, autoriai ištyrė ląstelių tipui būdingus DEG parašus ASD pakaušio, parietalinėje ir laikinojoje skiltyse. Pakaušinių ir parietalinių ląstelių tipai parodė tris ar keturis kartus daugiau DEG nei PFC. Dauguma DEG signalų buvo gaunami iš sužadinimo neuronų, o pakaušio skilties signalai rodo didžiausią DEG signalą.

Išvados

Apibendrinant galima pasakyti, kad mokslininkai nustatė genų ir nuorašo ekspresijos pokyčius visoje žievėje, kurie turi įtakos daugeliui nervų ląstelių tipų ir biologinių procesų ASD. Labiausiai pastebimi buvo ASD pokyčiai pirminėje regos žievėje (BA17).

Sumažinti neuronų energijos kelio genai ir aukštyn reguliuojami reaktyvūs mikroglijos ir imuninio atsako genai buvo paveikti žievės mastu ASD ir taip pat parodė regioninius gradientus. Apskritai šie rezultatai išryškino ASD žievės molekulinius pokyčius, kurie viršija anksčiau nustatytas padidintas imuninės / glijos ir sumažintas neuronų funkcines kategorijas.

Nuoroda:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.