Suche
Mein Konto
Transcriptomische ontregeling in de hersenschors bij autismespectrumstoornissen
Een recent onderzoek in Nature heeft transcriptomische ontregeling in de hersenschors aangetoond bij autismespectrumstoornissen (ASS). Leren: Bij ASS vindt er brede ontregeling van het transcriptoom plaats in de hersenschors. Beeldcredits: Ukrolenochka/Shutterstock Achtergrond Risicofactoren voor ASS omvatten een significante genetische component, waarbij honderden risicogenen betrokken zijn. Moleculaire profileringsstudies hebben in de meeste gevallen van ASS consistente epigenetische en transcriptomische ontregelingspatronen langs de temporale en frontale cortex waargenomen. Deze omvatten opregulatie van astrocyten-, zenuw- en microgliale genen, downregulatie van synaptische genen en verzwakking van corticale genexpressiegradiënten. Of deze focale, regionale of gegeneraliseerde moleculaire pathologie vertegenwoordigen, blijft onbekend. Het onderzoek en de resultaten De…
Transcriptomische ontregeling in de hersenschors bij autismespectrumstoornissen
Een recente studie in Natuur toonde transcriptomische ontregeling in de hersenschors aan bij autismespectrumstoornissen (ASS).
Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock
achtergrond
Risicofactoren voor ASS omvatten een significante genetische component, waarbij honderden risicogenen betrokken zijn. Moleculaire profileringsstudies hebben in de meeste gevallen van ASS consistente epigenetische en transcriptomische ontregelingspatronen langs de temporale en frontale cortex waargenomen. Deze omvatten opregulatie van astrocyten-, zenuw- en microgliale genen, downregulatie van synaptische genen en verzwakking van corticale genexpressiegradiënten. Of deze focale, regionale of gegeneraliseerde moleculaire pathologie vertegenwoordigen, blijft onbekend.
Het onderzoek en de resultaten
De huidige studie voerde RNA-sequencing (RNA-seq) uit van 725 hersenmonsters in 11 corticale gebieden uit autopsiemonsters van 49 personen met ASS en 54 neurotypische proefpersonen (controles). Ongeveer 4.223 genen en 9.474 transcripten werden differentieel tot expressie gebracht in de cortex. De differentiële expressiesignalen waren duidelijker en hadden een groter effect in transcripten dan in genen.
De regionale consistentie van deze patronen werd beoordeeld door de differentiële expressie in elke corticale regio afzonderlijk te berekenen. De regionale veranderingen in de effectgrootte werden vergeleken met de overeenkomstige signatuur van de gehele cortex. ASD-transcriptiesignaturen waren consistent in de 11 corticale gebieden, ondanks aanzienlijke variatie in het aantal differentieel tot expressie gebrachte genen (DEG's) als gevolg van verschillen in steekproefomvang.
Het hoogste signaal werd geregistreerd in de primaire visuele cortex (Brodmann-gebied 17, BA17) bij meer dan 3200°. Bovendien waren de veranderingen in de effectgrootte significanter bij BA17 vergeleken met het gehele cortexsignaal. Daarnaast evalueerden de auteurs de differentiële expressie van genen en transcripten in 83 pancortex-monsters van negen individuen met maternale chromosoom 15q11.2-13.1-duplicatiesyndroom (dup15q-syndroom), een zeldzame genetische aandoening en een van de meest voorkomende vormen van syndromale ASS.
De transcriptomische veranderingen tussen idiopathische ASS en dup15q overlapten elkaar aanzienlijk, en dup15q vertoonde in het algemeen een significant verhoogde ontregeling van genexpressie. Deze resultaten suggereerden dat de moleculaire pathologie van idiopathische ASS en het dup15q-syndroom wijdverspreid was in verschillende corticale gebieden.
Bovendien ontdekten de auteurs dat de typische transcriptiepatronen die corticale gebieden onderscheiden significant verzwakt waren bij ASS, waarbij sommige posterieure gebieden (BA17 en B39/40) sterke verzwakkingspatronen vertoonden. Vervolgens categoriseerden de onderzoekers genen in alle monsters in modules (clusters met hoge co-expressieniveaus) met behulp van gewogen gencorrelatienetwerkanalyse en identificeerden ze 35 genenco-expressiemodules.
E-book over immunologie
Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar
Bij ASS werden respectievelijk vijftien en negen modules op- en neerwaarts gereguleerd. Deze analyse werd herhaald voor kwantificaties op transcriptniveau en er werden 61 transcriptmodules geïdentificeerd. Hiervan waren er negen en vijf met ASS opgereguleerd en gedownreguleerd.
In totaal werden 38 modules gedownreguleerd of opgereguleerd in ten minste één corticale regio bij ASS. Achttien gen-/transcriptmodules vertoonden consistente disregulatie van expressie in de cortex; hiervan vertoonden de IsoformM37- en GeneM5-modules een significante verrijking voor algemene genetische variaties geassocieerd met ASS. De GeneM5-module, gedownreguleerd bij ASS, was aanzienlijk verrijkt in genen die ASS-geassocieerde zeldzame de novo mutatie-verstorende eiwitten herbergen.
Daarentegen was de IsoformM37-module, die bij ASS is opgereguleerd, verrijkt voor veel voorkomende genetische risicovarianten voor ASS en bevatte genen die betrokken zijn bij eiwitvouwing en heat shock-eiwitten. Daarnaast waren er 13 modules met regionaal verschillende ontregelingspatronen bij ASS. Geen van deze was echter verrijkt voor bekende ASS-genrisicovarianten.
Zes van deze modules waren gedownreguleerd bij ASS, terwijl ze bij neurotypische proefpersonen sterker tot uiting kwamen in de posterieure corticale gebieden dan in de frontale gebieden. Vier modules met meer expressie in de anterieure regio's dan de posterieure regio's bij neurotypische proefpersonen werden bij ASS over de hele cortex opgereguleerd, waardoor het patroon werd verzwakt.
Bij sommige proefpersonen werd een enkele nucleaire RNA-seq (snRNA-seq) uitgevoerd om te onderzoeken in hoeverre veranderingen in genexpressie veranderingen in de cellulaire verhoudingen bij ASS weerspiegelen. De onderzoekers hebben meer dan 250.000 celkernen van zes mensen met ASS en zes gematchte controles gesequenced en 26 verschillende celclusters geïdentificeerd.
Bovendien werd celtype-deconvolutie (CTD) uitgevoerd met behulp van temporele en frontale bulkmethylatieprofileringsgegevens van eencellige methyloomanalyses. CTD-analyses toonden nominale toenames en afnames aan van respectievelijk prefrontale cortex (PFC) microglia en temporaalkwab-oligodendrocyten bij ASS; niettemin bleven deze verschuivingen in celaandelen niet gehandhaafd na correctie van het valse ontdekkingspercentage (FDR).
Ten slotte onderzochten de auteurs celtypespecifieke DEG-signaturen bij ASS in de occipitale, pariëtale en temporale kwabben. Occipitale en pariëtale celtypen vertoonden drie tot vier keer meer DEG's dan PFC. De meeste DEG-signalen kwamen van exciterende neuronen, waarbij die van de occipitale kwab het hoogste DEG-signaal vertoonden.
Conclusies
Concluderend identificeerden de onderzoekers veranderingen in de expressie van genen en transcripten in de cortex die meerdere neurale celtypen en biologische processen bij ASS beïnvloeden. Het meest opvallend waren de veranderingen die bij ASS werden waargenomen in de primaire visuele cortex (BA17).
De naar beneden gereguleerde genen voor de neuronale energieroute en de naar boven gereguleerde reactieve microgliale en immuunresponsgenen werden bij ASS over de gehele cortex aangetast en vertoonden ook regionale gradiënten. Over het geheel genomen benadrukken deze resultaten de moleculaire veranderingen in de cortex bij ASS die verder gaan dan de eerder vastgestelde opreguleerde immuun-/gliale en downreguleerde neuronfunctionele categorieën.
Referentie:
- Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7
.