Transkriptomisk dysregulering over hjernebarken ved autismespekterforstyrrelse

Transkriptomisk dysregulering over hjernebarken ved autismespekterforstyrrelse

En fersk studie i Natur demonstrerte transkriptomisk dysregulering i hjernebarken ved autismespekterforstyrrelser (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

bakgrunn

Risikofaktorer for ASD inkluderer en betydelig genetisk komponent, med hundrevis av risikogener involvert. Molekylære profileringsstudier har observert konsistente epigenetiske og transkriptomiske dysreguleringsmønstre langs den temporale og frontale cortex i de fleste ASD-tilfeller. Disse inkluderer oppregulering av astrocytt-, nerve- og mikroglialgener, nedregulering av synaptiske gener og demping av kortikale genuttrykksgradienter. Hvorvidt disse representerer fokal, regional eller generalisert molekylær patologi er fortsatt ukjent.

Studien og resultater

Denne studien utførte RNA-sekvensering (RNA-seq) av 725 hjerneprøver over 11 kortikale områder fra obduksjonsprøver fra 49 individer med ASD og 54 nevrotypiske individer (kontroller). Omtrent 4.223 gener og 9.474 transkripsjoner ble differensielt uttrykt over cortex. De differensielle ekspresjonssignalene var tydeligere og hadde større effekt i transkripsjoner enn i gener.

Den regionale konsistensen til disse mønstrene ble vurdert ved å beregne differensialekspresjon i hver kortikal region separat. De regionale effektstørrelsesendringene ble sammenlignet med den tilsvarende signaturen til hele cortex. ASD-transkriptomiske signaturer var konsistente på tvers av de 11 kortikale områdene, til tross for betydelig variasjon i antall differensielt uttrykte gener (DEG) på grunn av forskjeller i prøvestørrelse.

Det høyeste signalet ble registrert i den primære visuelle cortex (Brodmann område 17, BA17) ved mer enn 3200°. Videre var endringer i effektstørrelse mer signifikante ved BA17 sammenlignet med hele cortex-signalet. I tillegg evaluerte forfatterne det differensielle uttrykket av gener og transkripsjoner i 83 pancortex-prøver fra ni individer med mors kromosom 15q11.2-13.1 duplikasjonssyndrom (dup15q syndrom), en sjelden genetisk lidelse og en av de vanligste formene for syndromisk ASD.

De transkriptomiske endringene mellom idiopatisk ASD og dup15q overlappet betydelig, og dup15q viste betydelig økt genuttrykksdysregulering totalt sett. Disse resultatene antydet at den molekylære patologien til idiopatisk ASD og dup15q-syndrom var utbredt over forskjellige kortikale områder.

Videre fant forfatterne at de typiske transkripsjonsmønstrene som skiller kortikale regioner ble betydelig svekket i ASD, med noen bakre områder (BA17 og B39/40) som viste sterke dempningsmønstre. Deretter kategoriserte forskerne gener på tvers av alle prøver i moduler (klynger med høye co-ekspresjonsnivåer) ved å bruke vektet genkorrelasjonsnettverksanalyse og identifiserte 35 gen co-ekspresjonsmoduler.

Immunologi e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Femten og ni moduler ble opp- og nedregulert i henholdsvis ASD. Denne analysen ble gjentatt for kvantifiseringer på transkripsjonsnivå og 61 transkripsjonsmoduler ble identifisert. Av disse var ni og fem opp- og nedregulert ved ASD.

Totalt ble 38 moduler nedregulert eller oppregulert i minst en kortikal region ved ASD. Atten gen/transkripsjonsmoduler viste konsekvent dysregulering av ekspresjonsdysregulering i hele cortex; av disse viste modulene IsoformM37 og GeneM5 betydelig berikelse for vanlige genetiske variasjoner assosiert med ASD. GeneM5-modulen, nedregulert i ASD, ble betydelig beriket i gener som inneholder ASD-assosierte sjeldne de novo-mutasjonsforstyrrende proteiner.

I motsetning til dette ble IsoformM37-modulen, som er oppregulert i ASD, beriket for vanlige genetiske risikovarianter for ASD og inneholdt gener involvert i proteinfolding og varmesjokkproteiner. I tillegg var det 13 moduler med regionalt forskjellige dysreguleringsmønstre ved ASD. Ingen av disse ble imidlertid beriket for kjente ASD-genrisikovarianter.

Seks av disse modulene ble nedregulert i ASD, mens de ble mer uttrykt i bakre kortikale områder enn i frontale regioner hos nevrotypiske personer. Fire moduler med mer uttrykk i fremre regioner enn bakre regioner i nevrotypiske forsøkspersoner ble oppregulert cortex-wide i ASD, noe som svekket mønsteret.

Enkel nukleær RNA-seq (snRNA-seq) ble utført i noen forsøkspersoner for å undersøke i hvilken grad endringer i genuttrykk reflekterer endringer i cellulær andel i ASD. Forskerne sekvenserte over 250 000 cellekjerner fra seks personer med ASD og seks matchende kontroller og identifiserte 26 forskjellige celleklynger.

I tillegg ble celletypedekonvolusjon (CTD) utført ved bruk av temporal og frontal bulkmetyleringsprofileringsdata fra enkeltcellede metylomanalyser. CTD-analyser viste nominelle økninger og reduksjoner i prefrontal cortex (PFC) mikroglia og temporallappoligodendrocytter, henholdsvis ved ASD; ikke desto mindre ble disse endringene i celleproporsjoner ikke opprettholdt etter korreksjon av falsk oppdagelsesrate (FDR).

Til slutt undersøkte forfatterne celletypespesifikke DEG-signaturer i ASD på tvers av occipital-, parietal- og temporallapper. Occipitale og parietale celletyper viste tre til fire ganger flere DEG enn PFC. De fleste DEG-signaler kom fra eksitatoriske nevroner, med de fra occipitallappen som viste det høyeste DEG-signalet.

Konklusjoner

Som konklusjon identifiserte forskerne gen- og transkripsjonsuttrykksendringer i hele cortex som påvirker flere nevrale celletyper og biologiske prosesser i ASD. Mest bemerkelsesverdig var endringene observert i ASD i den primære visuelle cortex (BA17).

De nedregulerte nevronale energibanegenene og de oppregulerte reaktive mikrogliale og immunresponsgenene ble påvirket over hele cortex ved ASD og viste også regionale gradienter. Samlet sett fremhevet disse resultatene de molekylære endringene i cortex i ASD som går utover de tidligere etablerte oppregulerte immun/gliale og nedregulerte neuronfunksjonskategoriene.

Referanse:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.