Dereglarea transcriptomică în cortexul cerebral în tulburarea spectrului autist

Dereglarea transcriptomică în cortexul cerebral în tulburarea spectrului autist

Un studiu recent în Natură a demonstrat dereglarea transcriptomică în cortexul cerebral în tulburările din spectrul autismului (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

fundal

Factorii de risc pentru TSA includ o componentă genetică semnificativă, cu sute de gene de risc implicate. Studiile de profilare moleculară au observat modele consistente de dereglare epigenetică și transcriptomică de-a lungul cortexului temporal și frontal în majoritatea cazurilor de TSA. Acestea includ reglarea în sus a genelor astrocite, nervoase și microgliale, reglarea în jos a genelor sinaptice și atenuarea gradienților de expresie a genelor corticale. Dacă acestea reprezintă patologia moleculară focală, regională sau generalizată rămâne necunoscut.

Studiul și rezultatele

Studiul de față a efectuat secvențierea ARN (ARN-seq) a 725 de probe de creier în 11 zone corticale din probe de autopsie de la 49 de indivizi cu ASD și 54 de subiecți neurotipici (martori). Aproximativ 4.223 de gene și 9.474 de transcrieri au fost exprimate diferențiat în cortex. Semnalele de expresie diferențială au fost mai clare și au avut un efect mai mare în transcrieri decât în ​​gene.

Consistența regională a acestor modele a fost evaluată prin calcularea expresiei diferențiale în fiecare regiune corticală separat. Modificările regionale ale mărimii efectului au fost comparate cu semnătura corespunzătoare a întregului cortex. Semnăturile transcriptomice ASD au fost consecvente în cele 11 zone corticale, în ciuda variației considerabile a numărului de gene exprimate diferențial (DEG) din cauza diferențelor în dimensiunea eșantionului.

Cel mai mare semnal a fost înregistrat în cortexul vizual primar (zona Brodmann 17, BA17) la mai mult de 3200°C. În plus, modificările în mărimea efectului au fost mai semnificative la BA17 în comparație cu întregul semnal de cortex. În plus, autorii au evaluat expresia diferențială a genelor și a transcrierilor în 83 de probe de pancortex de la nouă persoane cu sindrom de duplicare a cromozomului matern 15q11.2-13.1 (sindrom dup15q), o tulburare genetică rară și una dintre cele mai comune forme de TSA sindromică.

Modificările transcriptomice dintre ASD idiopatic și dup15q s-au suprapus semnificativ, iar dup15q a arătat o dereglare semnificativ crescută a expresiei genelor în ansamblu. Aceste rezultate au sugerat că patologia moleculară a ASD idiopatică și a sindromului dup15q a fost răspândită în diferite zone corticale.

În plus, autorii au descoperit că modelele tipice de transcripție care disting regiunile corticale au fost atenuate semnificativ în ASD, unele zone posterioare (BA17 și B39/40) prezentând modele puternice de atenuare. Apoi, cercetătorii au clasificat genele din toate probele în module (clustere cu niveluri ridicate de co-expresie) folosind analiza rețelei de corelare a genelor ponderate și au identificat 35 de module de co-expresie a genelor.

Cartea electronică de imunologie

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Cincisprezece și, respectiv, nouă module au fost reglate în sus și în jos în ASD. Această analiză a fost repetată pentru cuantificări la nivel de transcriere și au fost identificate 61 de module de transcriere. Dintre acestea, nouă și cinci au fost reglate în sus și în jos în ASD.

În total, 38 de module au fost reglate în jos sau în creștere în cel puțin o regiune corticală în ASD. Optsprezece module de genă/transcriere au arătat o dereglare consistentă a expresiei la nivelul cortexului; dintre acestea, modulele IsoformM37 și GeneM5 au arătat o îmbogățire semnificativă pentru variațiile genetice comune asociate cu ASD. Modulul GeneM5, reglat în jos în ASD, a fost îmbogățit semnificativ în gene care adăpostesc proteine ​​​​de novo care perturbă mutația de novo asociate cu ASD.

În schimb, modulul IsoformM37, care este suprareglat în ASD, a fost îmbogățit pentru variantele comune de risc genetic pentru ASD și conținea gene implicate în plierea proteinelor și proteinele șocului termic. În plus, au existat 13 module cu modele de dereglare diferite la nivel regional în ASD. Cu toate acestea, niciuna dintre acestea nu a fost îmbogățită pentru variantele cunoscute de risc ale genei ASD.

Șase dintre aceste module au fost reglate în jos în ASD, în timp ce au fost mai puternic exprimate în zonele corticale posterioare decât în ​​regiunile frontale la subiecții neurotipici. Patru module cu mai multă expresie în regiunile anterioare decât regiunile posterioare la subiecții neurotipici au fost reglate la nivelul cortexului în ASD, atenuând modelul.

Un singur ARN-seq nuclear (snRNA-seq) a fost efectuat la unii subiecți pentru a examina măsura în care schimbările în expresia genelor reflectă schimbări în proporția celulară în ASD. Cercetătorii au secvențiat peste 250.000 de nuclee celulare de la șase persoane cu ASD și șase controale potrivite și au identificat 26 de grupuri de celule diferite.

În plus, deconvoluția tipului de celule (CTD) a fost efectuată folosind date de profilare a metilării în vrac temporale și frontale din analizele de metilom cu o singură celulă. Analizele CTD au arătat creșteri și scăderi nominale ale microgliei cortexului prefrontal (PFC) și, respectiv, oligodendrocitelor lobului temporal în ASD; cu toate acestea, aceste schimbări în proporțiile celulelor nu au fost menținute după corecția ratei de descoperire falsă (FDR).

În cele din urmă, autorii au examinat semnăturile DEG specifice tipului de celule în ASD în lobii occipitali, parietali și temporali. Tipurile de celule occipitale și parietale au prezentat de trei până la patru ori mai multe DEG decât PFC. Cele mai multe semnale DEG au venit de la neuronii excitatori, cei din lobul occipital prezentând cel mai mare semnal DEG.

Concluzii

În concluzie, cercetătorii au identificat modificări ale expresiei genelor și transcripției în cortex, care afectează mai multe tipuri de celule neuronale și procese biologice în ASD. Cele mai notabile au fost modificările observate în ASD în cortexul vizual primar (BA17).

Genele căii energiei neuronale reglate în jos și genele reactive microgliale și de răspuns imun reglate în sus au fost afectate la nivelul cortexului în ASD și au prezentat, de asemenea, gradienți regionali. În general, aceste rezultate au evidențiat modificările moleculare ale cortexului în ASD, care depășesc categoriile funcționale ale neuronilor cu reglare ulterioară/glială și imunitară reglată anterior.

Referinţă:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.