Transkriptomska disregulacija v možganski skorji pri motnji avtističnega spektra

Transkriptomska disregulacija v možganski skorji pri motnji avtističnega spektra

Nedavna študija v Narava dokazali transkriptomsko disregulacijo v možganski skorji pri motnjah avtističnega spektra (ASD).

Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock

ozadje

Dejavniki tveganja za ASD vključujejo pomembno genetsko komponento, v katero je vključenih na stotine genov tveganja. Študije molekularnega profiliranja so opazile dosledne vzorce epigenetske in transkriptomske disregulacije vzdolž temporalnega in frontalnega korteksa v večini primerov ASD. Ti vključujejo povečano regulacijo astrocitnih, živčnih in mikroglialnih genov, znižano regulacijo sinaptičnih genov in oslabitev gradientov ekspresije kortikalnih genov. Ali ti predstavljajo žariščno, regionalno ali generalizirano molekularno patologijo, ostaja neznano.

Študija in rezultati

Ta študija je izvedla sekvenciranje RNA (RNA-seq) 725 vzorcev možganov v 11 kortikalnih območjih iz vzorcev obdukcije 49 posameznikov z ASD in 54 nevrotipičnih oseb (kontrole). Približno 4223 genov in 9474 transkriptov je bilo različno izraženih v korteksu. Diferencialni ekspresijski signali so bili jasnejši in so imeli večji učinek v transkriptih kot v genih.

Regionalna konsistentnost teh vzorcev je bila ocenjena z izračunom diferencialne ekspresije v vsaki kortikalni regiji posebej. Spremembe velikosti regionalnega učinka so primerjali z ustreznim podpisom celotne skorje. Transkriptomski podpisi ASD so bili skladni v 11 kortikalnih območjih, kljub precejšnjim razlikam v številu različno izraženih genov (DEG) zaradi razlik v velikosti vzorca.

Najvišji signal je bil zabeležen v primarni vidni skorji (Brodmannovo območje 17, BA17) pri več kot 3200°. Poleg tega so bile spremembe v velikosti učinka pomembnejše pri BA17 v primerjavi s celotnim signalom korteksa. Poleg tega so avtorji ocenili diferencialno izražanje genov in transkriptov v 83 vzorcih pankorteksa devetih posameznikov s sindromom podvajanja materinega kromosoma 15q11.2-13.1 (sindrom dup15q), redko genetsko motnjo in eno najpogostejših oblik sindromskega ASD.

Transkriptomske spremembe med idiopatsko ASD in dup15q so se znatno prekrivale, dup15q pa je na splošno pokazal znatno povečano disregulacijo genske ekspresije. Ti rezultati kažejo, da je bila molekularna patologija idiopatskega ASD in sindroma dup15q razširjena po različnih kortikalnih področjih.

Poleg tega so avtorji ugotovili, da so tipični transkripcijski vzorci, ki razlikujejo kortikalne regije, znatno oslabljeni pri ASD, pri čemer nekatera posteriorna področja (BA17 in B39/40) kažejo močne vzorce oslabitve. Nato so raziskovalci kategorizirali gene v vseh vzorcih v module (grozde z visokimi stopnjami ko-ekspresije) z uporabo ponderirane analize korelacijske mreže genov in identificirali 35 modulov genske ko-ekspresije.

E-knjiga o imunologiji

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Petnajst in devet modulov je bilo v ASD reguliranih navzgor in navzdol. Ta analiza je bila ponovljena za kvantifikacijo na ravni transkripta in identificiranih je bilo 61 modulov transkripta. Od teh je bilo devet in pet reguliranih navzgor in navzdol pri ASD.

Skupno je bilo 38 modulov znižanih ali povečanih v vsaj eni kortikalni regiji pri ASD. Osemnajst modulov genov/transkriptov je pokazalo dosledno disregulacijo ekspresije v korteksu; od teh sta modula IsoformM37 in GeneM5 pokazala znatno obogatitev za običajne genetske variacije, povezane z ASD. Modul GeneM5, znižan pri ASD, je bil znatno obogaten z geni, ki vsebujejo z ASD povezane redke de novo mutacije moteče beljakovine.

Nasprotno pa je bil modul IsoformM37, ki je pri ASD reguliran navzgor, obogaten za pogoste različice genetskega tveganja za ASD in je vseboval gene, ki sodelujejo pri zvijanju beljakovin in beljakovinah toplotnega šoka. Poleg tega je bilo 13 modulov z regionalno različnimi vzorci disregulacije pri ASD. Vendar nobeden od teh ni bil obogaten za znane različice tveganja gena za ASD.

Šest od teh modulov je bilo znižanih pri ASD, medtem ko so bili pri nevrotipičnih subjektih bolj izraženi v posteriornih kortikalnih predelih kot v čelnih predelih. Štirje moduli z večjo ekspresijo v sprednjih regijah kot posteriornih regijah pri nevrotipičnih subjektih so bili pri ASD povečani za celotno korteks, kar je zmanjšalo vzorec.

Pri nekaterih preiskovancih so izvedli enojno jedrno RNA-seq (snRNA-seq), da bi preučili, v kolikšni meri spremembe v izražanju genov odražajo spremembe v celičnem deležu pri ASD. Raziskovalci so sekvencirali več kot 250.000 celičnih jeder šestih ljudi z motnjami motenj motenj in šestih ujemajočih se kontrol ter identificirali 26 različnih celičnih skupin.

Poleg tega je bila izvedena dekonvolucija celičnega tipa (CTD) z uporabo podatkov o profiliranju časovne in frontalne množične metilacije iz analiz enoceličnega metiloma. Analize CTD so pokazale nominalno povečanje in zmanjšanje mikroglije prefrontalnega korteksa (PFC) oziroma oligodendrocitov temporalnega režnja pri ASD; kljub temu pa se ti premiki v deležih celic niso ohranili po popravku stopnje lažnih odkritij (FDR).

Nazadnje so avtorji pregledali podpise DEG, specifične za tip celice, pri ASD v okcipitalnem, parietalnem in temporalnem režnju. Tipi okcipitalnih in parietalnih celic so pokazali tri do štirikrat več DEG kot PFC. Večina signalov DEG prihaja iz ekscitatornih nevronov, pri čemer tisti iz okcipitalnega režnja kažejo najvišji signal DEG.

Sklepi

Skratka, raziskovalci so identificirali spremembe izražanja genov in transkriptov v celotni skorji, ki vplivajo na več tipov živčnih celic in biološke procese pri ASD. Najbolj opazne so bile spremembe, opažene pri ASD v primarni vidni skorji (BA17).

Geni znižane nevronske energijske poti in regulirani reaktivni mikroglialni geni in geni imunskega odziva so bili prizadeti v celotni korteksu pri ASD in so pokazali tudi regionalne gradiente. Na splošno so ti rezultati poudarili molekularne spremembe v skorji pri ASD, ki presegajo predhodno uveljavljene funkcionalne kategorije imunskega/glialnega in znižano reguliranega nevrona.

Referenca:

• Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7

.