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自闭症谱系障碍中大脑皮层的转录组失调
《自然》杂志最近的一项研究表明，自闭症谱系障碍（ASD）的大脑皮层存在转录组失调。学习：在自闭症谱系障碍中，整个大脑皮层都发生广泛的转录组失调。图片来源：Ukrolenochka/Shutterstock 背景 自闭症谱系障碍 (ASD) 的风险因素包括重要的遗传成分，涉及数百个风险基因。分子谱研究观察到，在大多数 ASD 病例中，颞叶和额叶皮质存在一致的表观遗传和转录组失调模式。这些包括星形胶质细胞、神经和小胶质细胞基因的上调，突触基因的下调以及皮质基因表达梯度的减弱。这些是否代表局灶性、区域性或全身性分子病理学仍然未知。研究和结果...
自闭症谱系障碍中大脑皮层的转录组失调
最近的一项研究 自然 证明了自闭症谱系障碍（ASD）大脑皮层的转录组失调。
Lernen: Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Bildnachweis: Ukrolenochka/Shutterstock
背景
自闭症谱系障碍的危险因素包括一个重要的遗传因素，涉及数百个危险基因。 分子谱研究观察到，在大多数 ASD 病例中，颞叶和额叶皮质存在一致的表观遗传和转录组失调模式。 这些包括星形胶质细胞、神经和小胶质细胞基因的上调，突触基因的下调以及皮质基因表达梯度的减弱。 这些是否代表局灶性、区域性或全身性分子病理学仍然未知。
研究及结果
本研究对来自 49 名 ASD 患者和 54 名神经典型受试者（对照）尸检样本中 11 个皮质区域的 725 个大脑样本进行了 RNA 测序 (RNA-seq)。 大约 4,223 个基因和 9,474 个转录本在整个皮质中存在差异表达。 转录本中的差异表达信号比基因中的差异表达信号更清晰且影响更大。
通过分别计算每个皮质区域的差异表达来评估这些模式的区域一致性。 将区域效应大小的变化与整个皮层的相应特征进行比较。 尽管由于样本大小的差异，差异表达基因 (DEG) 的数量存在很大差异，但 ASD 转录组特征在 11 个皮质区域中保持一致。
初级视觉皮层（布罗德曼区 17，BA17）记录到的最高信号超过 3200°。 此外，与整个皮层信号相比，BA17 的效应大小变化更为显着。 此外，作者还评估了 9 个患有母体染色体 15q11.2-13.1 重复综合征（dup15q 综合征）个体的 83 个全皮质样本中基因和转录本的差异表达，这是一种罕见的遗传性疾病，也是最常见的综合征型自闭症谱系障碍之一。
特发性 ASD 和 dup15q 之间的转录组变化显着重叠，并且 dup15q 总体上显示出显着增加的基因表达失调。 这些结果表明特发性 ASD 和 dup15q 综合征的分子病理学广泛分布于不同的皮质区域。
此外，作者发现，区分皮质区域的典型转录模式在 ASD 中显着减弱，一些后部区域（BA17 和 B39/40）显示出强烈的衰减模式。 接下来，研究人员利用加权基因相关网络分析将所有样本中的基因分类为模块（具有高共表达水平的簇），并识别出 35 个基因共表达模块。
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ASD 中分别有 15 个和 9 个模块上调和下调。 重复该分析以进行转录本水平定量，并鉴定出 61 个转录本模块。 其中，九种和五种在自闭症谱系障碍中上调和下调。
总共有 38 个模块在 ASD 的至少一个皮质区域中下调或上调。 十八个基因/转录本模块表现出一致的皮质范围表达失调； 其中，IsoformM37 和 GeneM5 模块显示出与 ASD 相关的常见遗传变异的显着富集。 GeneM5 模块在 ASD 中下调，其含有 ASD 相关罕见从头突变破坏蛋白的基因显着富集。
相比之下，在 ASD 中表达上调的 IsoformM37 模块富含 ASD 的常见遗传风险变异，并包含参与蛋白质折叠和热休克蛋白的基因。 此外，自闭症谱系障碍 (ASD) 中有 13 个模块具有不同区域的失调模式。 然而，这些都没有富集已知的 ASD 基因风险变异。
其中六个模块在 ASD 中下调，而在神经典型受试者中，它们在后皮质区域的表达量高于额叶区域。 在神经典型受试者中，前部区域比后部区域表达更多的四个模块在自闭症谱系障碍中在整个皮质范围内上调，从而减弱了这种模式。
在一些受试者中进行了单核 RNA 测序 (snRNA-seq)，以检查基因表达的变化在多大程度上反映了自闭症谱系障碍 (ASD) 中细胞比例的变化。 研究人员对 6 名 ASD 患者和 6 名匹配对照者的 250,000 多个细胞核进行了测序，并鉴定了 26 个不同的细胞簇。
此外，使用来自单细胞甲基化组分析的颞叶和额叶大量甲基化分析数据进行细胞类型解卷积（CTD）。 CTD 分析显示，在 ASD 中，前额皮质 (PFC) 小胶质细胞和颞叶少突胶质细胞分别名义上增加和减少； 然而，在错误发现率（FDR）校正后，细胞比例的这些变化并没有得到维持。
最后，作者检查了 ASD 枕叶、顶叶和颞叶的细胞类型特异性 DEG 特征。 枕叶和壁细胞类型的 DEG 数量是 PFC 的三到四倍。 大多数 DEG 信号来自兴奋性神经元，其中来自枕叶的 DEG 信号最高。
结论
总之，研究人员确定了整个皮层的基因和转录表达变化，这些变化影响自闭症谱系障碍中的多种神经细胞类型和生物过程。 最值得注意的是在 ASD 中观察到的初级视觉皮层 (BA17) 的变化。
下调的神经元能量通路基因以及上调的反应性小胶质细胞和免疫反应基因在 ASD 中受到整个皮质的影响，并且还表现出区域梯度。 总体而言，这些结果强调了自闭症谱系障碍患者皮质中的分子变化，这些变化超出了先前建立的上调免疫/神经胶质和下调神经元功能类别。
参考：
- Gandal MJ, Haney JR, Wamsley B, et al. (2022). Bei ASS tritt eine breite Transkriptom-Dysregulation über die Großhirnrinde auf. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05377-7 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05377-7
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