了解小胶质细胞如何改变状态以适应大脑的不同区域

了解小胶质细胞如何改变状态以适应大脑的不同区域

思想领袖杰弗里·斯托格斯迪尔博士干细胞与再生生物学研究所哈佛大学在这次采访中，News Medical 采访了 Jeffrey Stogsdill 博士，谈论了他的最新研究，该研究研究了小胶质细胞如何改变状态以适应大脑的不同区域。

您能否介绍一下自己并告诉我们您的研究背景和兴趣，以及您决定进行最新研究的原因？

在本书发表时，我是哈佛大学干细胞和再生生物学系 Paola Arlotta 博士实验室的博士后。 我在杜克大学跟随 Cagla Eroglu 博士完成了研究生工作，在那里我对中枢神经系统的非神经元胶质细胞（主要是星形胶质细胞和小胶质细胞）产生了欣赏和着迷。

作为一名研究生，我发现星形胶质细胞与神经元突触紧密结合，甚至调节它们如何连接在一起。 我选择与保拉·阿洛塔 (Paola Arlotta) 一起进行博士后研究，因为她的实验室处于了解不同神经元细胞类型如何在大脑皮层中组装的最前沿。 我觉得通过将我在神经胶质生物学方面的专业知识与实验室在神经元多样性方面的专业知识相结合，会有重大发现。 我们一起发现了大脑皮层中兴奋性神经元和小胶质细胞之间的通信代码，大脑皮层是负责高阶认知过程的大脑区域。

图片来源：nobeastsofierce/Shutterstock

研究人员越来越多地了解小胶质细胞的多种作用。 这些微小的免疫细胞是什么？它们如何在大脑功能、健康和疾病中发挥作用？

小胶质细胞是大脑的局部巨噬细胞，这意味着它们具有免疫细胞遗产。 事实上，它们起源于发育中胚胎外部的一个区域，称为卵黄囊，在那里它们穿过血流并在大脑中定居，最终留在被称为血脑屏障的基本上细胞不可渗透的壁后面。

过去，人们知道小胶质细胞的功能是吞噬大脑并清除大脑中的碎片（即死亡细胞并在脑损伤后进行清理）。 然而，我们现在了解到它们的作用远不止于此，包括感知和响应神经活动。 它们在人类健康方面也发挥着巨大的作用。 许多神经系统疾病都与小胶质细胞功能直接或间接相关，包括自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病和多发性硬化症等。

他们的最新研究表明，小胶质细胞可以“倾听”邻近神经元的声音，并改变其分子状态以匹配它们。 您能解释一下这意味着什么以及这是如何发生的吗？

就其免疫学性质而言，小胶质细胞是“聆听”和“感知”周围环境的细胞。 它们有许多小分支，不断扫描周围环境，以发现薄弱的突触和损伤区域，并评估附近神经元的活动水平。 我们从之前的研究中得知，一个大脑区域的小胶质细胞表达与其他大脑区域不同的细胞受体（即参与听力的分子），但尚不清楚这种现象如何在单个小胶质细胞的局部水平上进行翻译。

我们发现，在容纳许多不同类型的兴奋性神经元的单个大脑区域（大脑皮层的各层）内，它们可以通过两种重要方式局部控制小胶质细胞：1）不同的神经元亚型在其区域局部招募不同数量的小胶质细胞，2）它们“调整”局部小胶质细胞的转录特征，就像音乐家调整乐器以发出正确的声音一样。 最后一点非常重要，因为它表明参与不同大脑活动的不同神经元会根据其回路的需要调整局部小胶质细胞的细胞特征。

我们假设这部分是由不同类别的兴奋性神经元表达的不同信号分子实现的。 我们通过分析神经元中所有信号分子的表达并将该表达图谱与小胶质细胞不同状态（或曲调，回到音乐类比）的所有信号分子相关联来发现这些。 我们惊讶地发现这些主要细胞细分之间信号传导的特异性水平。

他们的研究是使用基因分析方法来检查不同层的小胶质细胞。 您能详细说明一下您是如何进行研究的以及您获得了哪些见解吗？

我们通过分析小鼠小胶质细胞以两种方式解决了这个问题，小鼠小胶质细胞虽然不是完美的，但与人类大脑具有良好的相关性。 在第一种方法中，我们去除了皮质，然后仔细地显微解剖了皮质层。 然后，我们提取了所有小胶质细胞，并使用一种称为单细胞 RNA 测序的强大工具对它们进行了分析。 这种方法使研究人员能够查看与其他细胞隔离的每个单独细胞的 RNA 表达谱（换句话说，表达基因的全部内容）。

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首先，我们发现，通过表达小胶质细胞独特且特异的基因，我们提取的所有层中的所有细胞都是小胶质细胞。 但我们随后发现，在同一性的基底层之上，存在着第二层基因表达，该第二层与小胶质细胞被显微解剖的层相关。 这为我们提供了每一层富集的小胶质细胞状态的“基因特征”，或者每一层小胶质细胞的匹配状态。 值得注意的是，皮质的每一层都有不同的兴奋性神经元子集。 因此，我们能够将神经元亚型（按层）与小胶质细胞状态（按层）相关联。

第二种方法使用了更强大的分析工具，使我们能够研究完整大脑中所有细胞（神经元、小胶质细胞、其他神经胶质细胞等）的转录表达，而无需对其进行显微解剖。 这种方法称为多重误差鲁棒荧光原位杂交（简称 MERFISH），利用我们在上述第一个分析实验中发现的基因特征应用于小鼠大脑。 使用这种方法，我们能够以极高的精度在三个维度上绘制每个小胶质细胞和兴奋性神经元的确切位置。

有了这张图，我们发现小胶质细胞状态存在于层中，正如我们之前发现的那样。 然而，更令人兴奋的是，每个小胶质细胞都位于独特神经元亚型的附近，并且小胶质细胞的状态取决于其附近神经元邻居的局部组成。 这表明特异性水平在于神经元-小胶质细胞邻域的细胞相互作用水平。

当小胶质细胞与其神经元伙伴之间的通讯出现问题时，会发生哪些后果？

我们的研究没有解决小胶质细胞与其神经元伙伴之间沟通不畅的影响。 然而，我们的信号图谱为该领域提供了丰富的起点，用于识别可能出现的问题，也许更重要的是，当神经元亚型和小胶质细胞之间发生沟通不畅时，我们如何可能修复或纠正电路。

人类研究中一个非常有趣的发现是，自闭症谱系障碍 (ASD) 疾病已在皮层上层神经元和小胶质细胞之间发现。 我们的数据集已准备好进行挖掘，以揭示自闭症谱系障碍患者这些上层疾病的分子机制。

这项新研究的结果如何帮助打开精确针对小胶质细胞与其神经元伙伴之间的通信的研究领域的大门？

正如我在上一个问题中提到的，我们的神经元亚型和小胶质细胞之间的信号图谱是等待神经免疫学领域专家挖掘的数据宝库。 许多通讯信号都是可以通过基因治疗“治疗”或改变的途径。 现在是一个激动人心的时刻，我们可以看到靶向小胶质细胞如何修复神经元或神经回路，并最终修复神经系统疾病。

您和您的研究的下一步是什么？

我搬到了一家生物技术公司，该公司旨在利用神经胶质细胞治疗神经系统疾病。 我希望这项发表的研究产生的数据能够成为其他实验室探索如何在培养物中产生不同的小胶质细胞状态以进行测试、分析和治疗的跳板。 我还希望它能够有助于为神经系统疾病发生或进展的机制提供新的见解。

读者可以在哪里找到更多信息？

读者可以在这里找到原始研究：

• https://www.nature.com/articles/s41586-022-05056-7
• https://www.nature.com/articles/d41586-022-02005-2

关于 Jeffrey Stogsdill 博士

我目前是 Sana Biotechnology 的高级科学家，试图找到利用神经胶质细胞治疗神经系统疾病的方法。 为了对本文讨论的论文进行研究，我在哈佛大学干细胞和再生生物学系的 Paola Arlotta 实验室担任博士后。 Kwanho Kim 在哈佛大学和麻省理工学院博德研究所的 Joshua Leven 实验室进行了广泛的生物信息学分析。 该项目是在 NIH 和麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（通过 Paola Arlotta 和 Joshua Levin）以及 HHMI（Jeff Stogsdill）的资助下进行的。

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