Националният институт по здравеопазване финансира петгодишна инициатива на стойност 11 милиона долара

Националният институт по здравеопазване финансира петгодишна инициатива на стойност 11 милиона долара

Разговорите между нашите кости и мускули се променят с напредването на възрастта и и двете са по-слаби за това, твърдят учени от Медицинския колеж на Джорджия.

Те ръководят петгодишна инициатива на стойност 11 милиона долара (PO1AGO36675), финансирана от Националния институт по здравеопазване, за да поддържа разговора, нашите кости и мускули и в крайна сметка нас, по-силни и по-дълго.

Костите и мускулите, които ни държат, са в постоянна комуникация и тяхното благосъстояние върви ръка за ръка, казва д-р Карлос Исалес, ръководител на отдела по ендокринология, диабет и метаболизъм на MCG и съдиректор на Центъра за здравословно остаряване. Отслабването на мускулите или саркопенията е водеща причина за падания, а паданията са водеща причина за костни фрактури, включително често срещани и потенциално инвалидизиращи фрактури на бедрената кост.

Исалес; Марк Хамрик, д-р, костен и мускулен биолог и съдиректор на Центъра за здравословно остаряване; Садананд Фулзеле, д-р, изследовател на стареенето в Медицинския факултет; и Меган Макгий-Лорънс, доктор по биомедицина в отдела по клетъчна биология и анатомия, са главни изследователи на подновеното удължаване на безвъзмездната помощ по програмата на NIH, която ще идентифицира ранни, оптимални точки за нови интервенции за промяна на тази динамика в застаряващото население, което експлодира, тъй като всички 73 милиона бейби бумъри навършат 65 до 2030 г.

В началото на сложната биологична динамика, която може да се обърка с възрастта, стои триптофанът, незаменима аминокиселина, която много от нас свързват с приспиване след голяма вечеря с пуешко месо. Но Isales нарича триптофана „важен център на метаболизма“, който ни помага да произвеждаме и поддържаме важни протеини, ензими и дори невротрансмитери, които позволяват на мозъчните клетки да комуникират помежду си и с други видове клетки, като постоянната комуникация между мозъка и тялото ни, за да можем да напрегнем мускулите си и да движим краката си.

През целия живот естественият ензим индоламин 2,3-диоксигеназа 1, вероятно по-известен с ролята си в потискането на възпалението, разгражда триптофана до използваеми продукти като кинуренин и пиколинова киселина, за които е известно, че играят важна роля в производството на гориво за нашите клетъчни електроцентрали или митохондрии.

Но както при толкова много естествени функции, връзката става небалансирана с течение на времето. Нашите нива на триптофан са склонни да намаляват, докато нивата на IDO1 са склонни да се повишават.

По-високите нива на IDO1 означават, че повече от наличния триптофан се превръща в кинуренин, който сега е по-вероятно да се свърже с ариловия въглеводороден рецептор или AhR, който вече е свързан с твърди, стареещи кръвоносни съдове при мишки и хора. Тази връзка означава, че вместо това кинуренинът уврежда клетъчните електроцентрали, увеличава възпалението и като цяло състарява мускулите и костите.

Имате възпаление, което увеличава IDO1, което сега насочва целия този триптофан към кинуренинов път, което също допринася за депресия, Алцхаймер и сърдечно-съдови заболявания.

Марк Хамрик, съдиректор, Център за здравословно остаряване, Медицински колеж на Джорджия към университета Аугуста

„Тези две системи не са предназначени за хората да доживеят до 100 години“, отбелязва Исалес, а вместо това се превръщат в съставки в рецепта за бедствие. Екипът на MCG беше сред първите, които проучиха как съставките се разгръщат в стареещите мускули и кости, докато други, изучаващи рака, първо свързаха кинуренин с AhR и възможните отрицателни последици.

В костите и мускулите учените от MCG казват, че активирането на рецептора от кинуренин предизвиква разрушителен оксидативен стрес, който уврежда електроцентралите, което отслабва костите и мускулите, защото клетките нямат необходимата енергия. „Това е нашата идея“, казва Хамрик.

„Ако можем да предотвратим активирането на AhR, можем да предотвратим някои от лошите неща, които сме виждали“, казва Макгий-Лорънс, отбелязвайки, че лекарствата, които са използвали за тези проучвания, са предназначени да инхибират рецептора при рак.

Те също така изучават ефектите на инхибиторите на IDO1, които също са в клинични изпитвания за рак. Освен това те изваждат всеки от тези ключови играчи от уравнението чрез генетична манипулация, за да изяснят допълнително ролята им в този сценарий на стареене и да идентифицират най-доброто място за намеса.

Крайният резултат може да означава, че лечението на костите може да помогне за възстановяване на здравето на мускулите и/или обратното, помагайки за възстановяване на по-здравословни разговори между двамата, казва Хамрик. Всъщност, клас от съществуващи лекарства, наречени бифосфонати, които проникват в костите и сега се използват широко за лечение на остеопороза, може да бъде добър механизъм за осигуряване на допълнително целенасочено лечение, казва той.

Проект, ръководен от Hamrick и Isales, тества тяхната хипотеза, че осигуряването на по-малко кинуренин или инхибирането на сигнализирането на AhR трябва да бъде добра терапевтична стратегия. Те нокаутират IDO, който превръща триптофана в кинуренин в костите или мускулите, и правят същото с AhR, който активира кинуренин, и след това изучават ефектите върху здравето на костите и мускулите, докато мишките остаряват.

За да подобрят доброто, което Kynurenine може да направи, като например: например фокусиране на стареещите стволови клетки върху образуването на кости и мускули, те също така дават някои от неговите полезни метаболити на възрастни мишки с идеята, че свързаното с възрастта увреждане на костите и мускулите може да бъде обърнато и че правилният коктейл от тези метаболити скоро може да бъде добра диетична интервенция за по-добра защита на костите и мускулите.

Тези коктейли вероятно също ще съдържат триптофан, тъй като има много положителни приноси като: B. повече мелатонин, който е важен за съня, и повече от невротрансмитера серотонин, който е важен за различни функции като внимание, поведение и дишане.

Isales и Hamrick също продължават да изследват очевидно разрушителното сдвояване на Kynurenine и AhR. Научният екип има доказателства, че кинуренинът се увеличава значително с възрастта при хората и че тези високи нива са свързани със слабост. Те са показали в лабораторията, че кинуренинът предизвиква загуба на мускули и увеличава натрупването на вредни реактивни кислородни видове, или ROS, в мускулните клетки, което води до клетъчно стареене, и че инхибирането на AhR намалява тези последствия, докато инхибирането на AhR или IDO с лекарства подобрява мускулната сила при стари мишки.

Проектът на Fulzele работи за по-добро обединяване на начина, по който взаимодействието на кинуренин с AhR засяга митофагията, естествена деградация на нашите клетъчни електроцентрали, която по същество е предназначена да „изхвърли боклука“ чрез елиминиране на нефункциониращи части, казва Fulzele, и да помогне на митохондриите да продължат да функционират на висока цена.

Електронна книга за откриване на лекарства

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Всички клетки имат митохондрии и някои клетки, като нашите идеално активни мускулни клетки, имат много от тях. Доказано е, че потискането на разграждането на триптофан и следователно натрупването на кинуренин увеличава продължителността на живота на мухи, червеи и прилепи. „С напредване на възрастта възниква митохондриална дисфункция и кинуренинът е един от факторите“, казва Фулзеле.

Той също така изучава свързаното със стареенето на стволовите клетки, които произвеждат кости и мускули по-лесно в нашата младост, за да поддържат и двете здрави. Стареещите клетки не са мъртви, просто са по-малко активни, особено по отношение на способността им да се делят, което може да е добро нещо при рак. Но тези по-малко активни клетки също се считат за признаци на стареене и някои терапии дори имат за цел да ги премахнат като стратегия против стареене. И увреждането им може да се разпространи, защото стареещите клетки отделят множество провъзпалителни фактори, които могат да засегнат съседните им клетки и тялото, казва Фулзеле.

С всички очи, насочени към клиничен сценарий, който е превантивен, той прилага инхибитори на IDO на мишки, еквивалентни на около 50-годишни хора, които са предназначени да намалят нивата на кинуренин и да помогнат за възстановяване на здрави нива на митофагия и да предотвратят преждевременното стареене. Лечението ще се прилага два пъти дневно в продължение на три месеца, много време в миши години, след което Fulzele ще проучи ефектите върху костите и мускулите. За да спомогне за идентифицирането на най-добрата точка за интервенция, той предприема подобен подход за прилагане на инхибиторите на AhR.

McGee-Lawrence се фокусира върху разбирането на различията между половете в загубата на костна маса, тъй като въпреки че остеопорозата засяга както мъжете, така и жените, тя е по-често срещана при жените. Сексуалният хормон естроген е от ключово значение за здравето на костите и обикновено се счита, че жените са изложени на по-висок риск от остеопороза с напредване на възрастта, тъй като нивата на естроген спадат значително по време на менопаузата. Учените имат доказателства, че кинуренинът също играе роля в половите различия, като има по-увреждащо въздействие върху остеобластите, образуващи костите на жените.

Така че екипът на McGee-Lawrence изучава ефектите на естрогена, както и глюкокортикоидите, стероидни хормони, които естествено намаляват възпалението. Глюкокортикоидните рецептори и естрогенните рецептори принадлежат към едно и също голямо семейство рецептори, наречени ядрени рецептори, които участват в регулирането на много важни физиологични функции като възпроизводство и възпаление. Те подозират и имат доказателства, че променената комуникация между кинуренин и AhR и последващата комуникация с рецепторите за естроген и глюкокортикоиди стоят зад този непропорционален ефект при жените.

Тяхната лаборатория също така разработва мишка, която нокаутира AhR специално в костите, а лабораторията на Hamrick прави същото в мускулите, за да разбере по-добре отделните ефекти и дали, както подозират, подобряването на здравето на единия ще помогне на другия.

Тъй като кинуренинът е това, което индуцира разяждащите костите остеокласти, една от настоящите точки на намеса на учените -; IDO или AhR-; би действал преди точката на действие на често използваните бифосфонати при остеопороза, които нормализират процеса на образуване на кост от остеобласти и костна резорбция от остеокласти. Но както отбеляза Хамрик, те също биха могли да се използват синергично с десетилетия стари бифосфонати.

„Фокусирани сме върху удължаване на продължителността на здравето“, казва Isales за акцента на групата върху по-здравословния живот, а не само повече години. „Поддържането на вашите мускули и кости здрави ще ви помогне да останете активни по-дълго“, казва Макгий-Лорънс. „Като останете активни по-дълго, можете да увеличите продължителността на здравето си, което означава, че не е задължително да сме в състояние да помогнем на хората да живеят по-дълго, но можем да им помогнем да останат по-здрави по-дълго.“

NAD+, или никотинамид аденин динуклеотид, който кинуренинът помага да се произвежда толкова добре, когато сме по-млади, се използва естествено от електроцентралите на клетките за производство на енергия, така че клетките да могат да функционират оптимално, и голям фокус в изследванията на стареенето.

Тъй като триптофанът е незаменима аминокиселина, ние трябва да го консумираме, защото телата ни не го произвеждат. Докато повечето от нас вероятно смятат, че пуешкото месо е с високо съдържание на триптофан, пълномасленото мляко и рибата тон са точно там с домашните птици, както и овесените ядки, сиренето и ядките. Триптофанът циркулира в най-ниската концентрация от осемте незаменими аминокиселини, но има най-много продукти на разграждане, наречени метаболити, казва Исалес.

Дейвид Мън, MD, педиатричен онколог и съдиректор на Програмата за детска имунотерапия на MCG, и Андрю Мелор, доктор, бивш имунолог на MCG, съобщиха в списание Science през 1998 г., че плодът използва IDO, за да избегне отхвърлянето от имунната система на майката. Те скоро научиха, че туморите също използват IDO за защита и си сътрудничиха с NewLink Genetics, за да разработят един от първите инхибитори на IDO в началото на 2000-те години. Инхибиторът на IDO, който те съвместно разработиха, в момента се проучва при деца с рак в Центъра за рак на Джорджия и Детската болница на Джорджия.

източник:

Медицински колеж на Джорджия към университета в Аугуста

.