Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας χρηματοδοτούν μια πενταετή πρωτοβουλία 11 εκατομμυρίων δολαρίων

Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας χρηματοδοτούν μια πενταετή πρωτοβουλία 11 εκατομμυρίων δολαρίων

Οι συνομιλίες μεταξύ των οστών και των μυών μας αλλάζουν καθώς γερνάμε, και οι δύο είναι πιο αδύναμες γι' αυτό, λένε επιστήμονες στο Ιατρικό Κολλέγιο της Τζόρτζια.

Ηγούνται μιας πενταετούς πρωτοβουλίας 11 εκατομμυρίων δολαρίων (PO1AGO36675) που χρηματοδοτείται από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας για να διατηρήσουν τη συνομιλία, τα οστά και τους μύες μας, και τελικά εμάς, πιο δυνατούς, περισσότερο.

Τα οστά και οι μύες που μας κρατούν ψηλά βρίσκονται σε συνεχή επικοινωνία και η ευημερία τους πηγαίνει χέρι-χέρι, λέει ο Carlos Isales, MD, επικεφαλής του Τμήματος Ενδοκρινολογίας, Διαβήτη και Μεταβολισμού της MCG και συνδιευθυντής του Κέντρου για Υγιή Γήρανση. Η μυϊκή απώλεια, ή σαρκοπενία, είναι η κύρια αιτία πτώσεων και οι πτώσεις είναι η κύρια αιτία καταγμάτων των οστών, συμπεριλαμβανομένων των κοινών και δυνητικά εξουθενωτικών καταγμάτων ισχίου.

Isales; Mark Hamrick, PhD, βιολόγος οστών και μυών και συνδιευθυντής του Κέντρου για την υγιή γήρανση. Sadanand Fulzele, PhD, ερευνητής γήρανσης στην Ιατρική Σχολή. και η Meghan McGee-Lawrence, PhD, βιοϊατρικός μηχανικός στο Division of Cell Biology and Anatomy, είναι οι κύριοι ερευνητές της ανανεωμένης επέκτασης της επιχορήγησης του προγράμματος NIH Program, το οποίο θα εντοπίσει πρώιμα, βέλτιστα σημεία για νέες παρεμβάσεις για την αλλαγή αυτής της δυναμικής σε έναν γηράσκον πληθυσμό που εκρήγνυται καθώς και τα 73.000.000 μωρά κλείνουν τα 203.650.000.

Στην αρχή της πολύπλοκης βιολογικής δυναμικής που μπορεί να πάει στραβά με την ηλικία είναι η τρυπτοφάνη, ένα απαραίτητο αμινοξύ που πολλοί από εμάς συνδέουμε με το να μας κάνει να νυστάζουμε μετά από ένα μεγάλο δείπνο με γαλοπούλα. Αλλά ο Isales αποκαλεί την τρυπτοφάνη «ένα σημαντικό κεντρικό στοιχείο του μεταβολισμού» που μας βοηθά να παράγουμε και να διατηρούμε σημαντικές πρωτεΐνες, ένζυμα και ακόμη και νευροδιαβιβαστές που επιτρέπουν στα εγκεφαλικά κύτταρα να επικοινωνούν μεταξύ τους και με άλλους τύπους κυττάρων, όπως η συνεχής επικοινωνία μεταξύ του εγκεφάλου και του σώματός μας, ώστε να τεντώνουμε τους μύες μας και να κινούμε τα πόδια μας.

Καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής, το φυσικό ένζυμο ινδολεαμίνη 2,3-διοξυγενάση 1, πιθανότατα περισσότερο γνωστό για τον ρόλο του στην καταστολή της φλεγμονής, διασπά την τρυπτοφάνη σε χρησιμοποιήσιμα προϊόντα όπως η κυνουρενίνη και το πικολινικό οξύ, τα οποία είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παραγωγή καυσίμου για τις κυτταρικές μας μονάδες παραγωγής ενέργειας ή τα μιτοχόνδρια.

Αλλά όπως συμβαίνει με τόσες πολλές φυσικές λειτουργίες, η σχέση γίνεται ανισόρροπη με την πάροδο του χρόνου. Τα επίπεδα τρυπτοφάνης μας τείνουν να μειώνονται ενώ τα επίπεδα IDO1 τείνουν να αυξάνονται.

Υψηλότερα επίπεδα IDO1 σημαίνουν ότι περισσότερη από τη διαθέσιμη τρυπτοφάνη μετατρέπεται σε κυνουρενίνη, η οποία είναι πλέον πιο πιθανό να συνδεθεί με τον υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου ή το AhR, που έχει ήδη συνδεθεί με δύσκαμπτα, γηρασμένα αιμοφόρα αγγεία σε ποντίκια και ανθρώπους. Αυτή η σύνδεση σημαίνει ότι η κυνουρενίνη αντ' αυτού καταστρέφει τα κυτταρικά εργοστάσια παραγωγής ενέργειας, αυξάνει τη φλεγμονή και γενικά γερνάει τους μύες και τα οστά.

Έχετε φλεγμονή που αυξάνει το IDO1, το οποίο τώρα κατευθύνει όλη αυτή την τρυπτοφάνη σε μια οδό κυνουρενίνης, η οποία επίσης συμβάλλει στην κατάθλιψη, το Αλτσχάιμερ και τις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Mark Hamrick, συνδιευθυντής, Κέντρο για την Υγιή Γήρανση, Ιατρικό Κολλέγιο της Γεωργίας στο Πανεπιστήμιο Augusta

«Αυτά τα δύο συστήματα δεν έχουν σχεδιαστεί για να ζουν οι άνθρωποι μέχρι τα 100 τους», σημειώνει ο Isales, και αντ' αυτού γίνονται συστατικά μιας συνταγής για καταστροφή. Η ομάδα του MCG ήταν μεταξύ των πρώτων που μελέτησε πώς ξεδιπλώνονται τα συστατικά στους γηρασμένους μύες και οστά, ενώ άλλοι που μελέτησαν τον καρκίνο συνέδεσαν αρχικά την κυνουρενίνη με το AhR και τις πιθανές αρνητικές συνέπειες.

Στα οστά και τους μύες, οι επιστήμονες του MCG λένε ότι η ενεργοποίηση του υποδοχέα από την κυνουρενίνη οδηγεί σε καταστροφικό οξειδωτικό στρες που βλάπτει τα εργοστάσια παραγωγής ενέργειας, γεγονός που εξασθενεί τα οστά και τους μύες επειδή τα κύτταρα δεν έχουν την ενέργεια που χρειάζονται. «Αυτή είναι η ιδέα μας», λέει ο Hamrick.

«Εάν μπορούμε να αποτρέψουμε την ενεργοποίηση του AhR, μπορούμε να αποτρέψουμε μερικά από τα άσχημα πράγματα που έχουμε δει», λέει ο McGee-Lawrence, σημειώνοντας ότι τα φάρμακα που χρησιμοποίησαν για αυτές τις μελέτες σχεδιάστηκαν για να αναστέλλουν τον υποδοχέα στον καρκίνο.

Επίσης, μελετούν τις επιδράσεις των αναστολέων του IDO1, οι οποίοι βρίσκονται επίσης σε κλινικές δοκιμές για καρκίνο. Επιπλέον, βγάζουν κάθε έναν από αυτούς τους βασικούς παίκτες από την εξίσωση μέσω γενετικής χειραγώγησης για να αποσαφηνίσουν περαιτέρω τον ρόλο τους σε αυτό το σενάριο γήρανσης και να εντοπίσουν το καλύτερο μέρος για παρέμβαση.

Το τελικό αποτέλεσμα θα μπορούσε να σημαίνει ότι η θεραπεία των οστών θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποκατάσταση της υγείας των μυών και/ή το αντίστροφο, βοηθώντας στην αποκατάσταση πιο υγιών συνομιλιών μεταξύ των δύο, λέει ο Hamrick. Στην πραγματικότητα, μια κατηγορία υπαρχόντων φαρμάκων που ονομάζονται διφωσφονικά, τα οποία διεισδύουν στα οστά και τώρα χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης, θα μπορούσε να είναι ένας καλός μηχανισμός για την παροχή πρόσθετης, στοχευμένης θεραπείας, λέει.

Ένα έργο με επικεφαλής τους Hamrick και Isales δοκιμάζει την υπόθεσή τους ότι η παροχή λιγότερης κυνουρενίνης ή η αναστολή της σηματοδότησης AhR θα πρέπει να είναι μια καλή θεραπευτική στρατηγική. Αποκλείουν το IDO, το οποίο μετατρέπει την τρυπτοφάνη σε κυνουρενίνη στα οστά ή στους μυς, και κάνουν το ίδιο με το AhR, που ενεργοποιεί την κυνουρενίνη, και στη συνέχεια μελετούν τις επιπτώσεις στην υγεία των οστών και των μυών καθώς τα ποντίκια γερνούν.

Για να ενισχύσει το καλό που μπορεί να κάνει το Kynurenine, όπως: Για παράδειγμα, εστιάζοντας τα γηρασμένα βλαστοκύτταρα στο σχηματισμό οστών και μυών, δίνουν επίσης μερικούς από τους χρήσιμους μεταβολίτες του σε ηλικιωμένα ποντίκια με την ιδέα ότι η βλάβη που σχετίζεται με την ηλικία στα οστά και τους μύες μπορεί να αντιστραφεί και ότι το σωστό κοκτέιλ αυτών των μεταβολιτών θα μπορούσε σύντομα να είναι μια καλή διατροφική παρέμβαση για την καλύτερη προστασία των οστών.

Αυτά τα κοκτέιλ πιθανότατα θα περιέχουν επίσης τρυπτοφάνη καθώς έχει πολλές θετικές συνεισφορές όπως: Β. περισσότερη μελατονίνη, η οποία είναι σημαντική για τον ύπνο, και περισσότερη από τον νευροδιαβιβαστή σεροτονίνη, η οποία είναι σημαντική για μια ποικιλία λειτουργιών όπως η προσοχή, η συμπεριφορά και η αναπνοή.

Ο Isales και ο Hamrick συνεχίζουν επίσης να εξερευνούν το σαφώς καταστροφικό ζεύγος Kynurenine και AhR. Η επιστημονική ομάδα έχει στοιχεία ότι η κυνουρενίνη αυξάνεται σημαντικά με την ηλικία στους ανθρώπους και ότι αυτά τα υψηλά επίπεδα συνδέονται με την αδυναμία. Έδειξαν στο εργαστήριο ότι η κυνουρενίνη προκαλεί απώλεια μυών και αυξάνει τη συσσώρευση επιβλαβών αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, ή ROS, στα μυϊκά κύτταρα, οδηγώντας σε κυτταρική γήρανση και ότι η αναστολή του AhR μειώνει αυτές τις συνέπειες, ενώ η αναστολή του AhR ή IDO με φάρμακα βελτιώνει τη μυϊκή δύναμη σε ηλικιωμένα ποντίκια.

Το έργο του Fulzele εργάζεται για να συνδυάσει καλύτερα τον τρόπο με τον οποίο η αλληλεπίδραση της κυνουρενίνης με το AhR επηρεάζει τη μιτοφαγία, μια φυσική υποβάθμιση των κυτταρικών μας μονάδων παραγωγής ενέργειας που ουσιαστικά έχει σχεδιαστεί για να "βγάλει τα σκουπίδια" εξαλείφοντας τα μη λειτουργικά μέρη, λέει ο Fulzele, και να βοηθήσει τα μιτοχόνδρια να συνεχίσουν να λειτουργούν με υψηλό κόστος.

Ηλεκτρονικό βιβλίο ανακάλυψης φαρμάκων

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Όλα τα κύτταρα έχουν μιτοχόνδρια και ορισμένα κύτταρα, όπως τα ιδανικά ενεργά μυϊκά μας κύτταρα, έχουν πολλά από αυτά. Η καταστολή της διάσπασης της τρυπτοφάνης και κατά συνέπεια της συσσώρευσης κυνουρενίνης έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη διάρκεια ζωής των μυγών, των σκουληκιών και των νυχτερίδων. «Καθώς μεγαλώνουμε, εμφανίζεται μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η κυνουρενίνη είναι ένας από τους παράγοντες», λέει ο Fulzele.

Μελετά επίσης τη σχετική γήρανση των βλαστοκυττάρων, τα οποία παράγουν οστά και μύες πιο εύκολα στη νεολαία μας για να διατηρηθούν και τα δύο δυνατά. Τα γηρασμένα κύτταρα δεν είναι νεκρά, απλώς λιγότερο ενεργά, ειδικά όσον αφορά την ικανότητά τους να διαιρούνται, κάτι που μπορεί να είναι καλό στον καρκίνο. Αλλά αυτά τα λιγότερο ενεργά κύτταρα θεωρούνται επίσης σημάδια γήρανσης και ορισμένες θεραπείες στοχεύουν ακόμη και στην εξάλειψή τους ως στρατηγική αντιγήρανσης. Και η βλάβη τους μπορεί να εξαπλωθεί επειδή τα γηρασμένα κύτταρα εκκρίνουν πολυάριθμους προφλεγμονώδεις παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν τα γειτονικά τους κύτταρα και το σώμα, λέει ο Fulzele.

Με όλα τα βλέμματα στραμμένα σε ένα προληπτικό κλινικό σενάριο, χορηγεί αναστολείς IDO σε ποντίκια, ισοδύναμους με ανθρώπους περίπου 50 ετών, που έχουν σχεδιαστεί για να μειώνουν τα επίπεδα κυνουρενίνης και να βοηθούν στην αποκατάσταση υγιών επιπέδων μιτοφαγίας και στην πρόληψη της πρόωρης γήρανσης. Η θεραπεία θα χορηγείται δύο φορές την ημέρα για τρεις μήνες, για μεγάλο χρονικό διάστημα σε χρόνια ποντικών, και στη συνέχεια το Fulzele θα μελετήσει τις επιπτώσεις στα οστά και τους μύες. Για να βοηθήσει επίσης στον εντοπισμό του καλύτερου σημείου παρέμβασης, ακολουθεί παρόμοια προσέγγιση στη χορήγηση των αναστολέων AhR.

Η McGee-Lawrence εστιάζει στην κατανόηση των διαφορών μεταξύ των φύλων στην απώλεια οστικής μάζας, επειδή αν και η οστεοπόρωση επηρεάζει τόσο τους άνδρες όσο και τις γυναίκες, είναι πιο συχνή στις γυναίκες. Η σεξουαλική ορμόνη οιστρογόνο είναι το κλειδί για την υγεία των οστών και οι γυναίκες γενικά θεωρείται ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο οστεοπόρωσης καθώς γερνούν, επειδή τα επίπεδα οιστρογόνων πέφτουν σημαντικά κατά την εμμηνόπαυση. Οι επιστήμονες έχουν αποδείξεις ότι η κυνουρενίνη παίζει επίσης ρόλο στις διαφορές των φύλων, έχοντας πιο καταστροφική επίδραση στους οστεοβλάστες των γυναικών που σχηματίζουν οστά.

Έτσι, η ομάδα του McGee-Lawrence μελετά τις επιδράσεις των οιστρογόνων καθώς και των γλυκοκορτικοειδών, στεροειδών ορμονών που μειώνουν φυσικά τη φλεγμονή. Οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και οι υποδοχείς οιστρογόνων ανήκουν στην ίδια μεγάλη οικογένεια υποδοχέων που ονομάζονται πυρηνικοί υποδοχείς, οι οποίοι εμπλέκονται στη ρύθμιση πολλών σημαντικών φυσιολογικών λειτουργιών όπως η αναπαραγωγή και η φλεγμονή. Υποψιάζονται και έχουν στοιχεία ότι η αλλοιωμένη επικοινωνία μεταξύ της κυνουρενίνης και του AhR και η επακόλουθη επικοινωνία με υποδοχείς για οιστρογόνα και γλυκοκορτικοειδή βρίσκονται πίσω από αυτή τη δυσανάλογη επίδραση στις γυναίκες.

Το εργαστήριό τους αναπτύσσει επίσης ένα ποντίκι που εξουδετερώνει το AhR ειδικά στα οστά και το εργαστήριο του Hamrick κάνει το ίδιο στους μύες για να κατανοήσει καλύτερα τις επιμέρους επιπτώσεις και εάν, όπως υποψιάζονται, η βελτίωση της υγείας του ενός θα βοηθήσει τον άλλο.

Επειδή η κυνουρενίνη είναι αυτή που προκαλεί τους οστεοφάγους οστεοκλάστες, ένα από τα σημερινά σημεία παρέμβασης των επιστημόνων -? IDO ή AhR-; θα δρούσε πριν από το σημείο δράσης των συνήθως χρησιμοποιούμενων διφωσφονικών στην οστεοπόρωση, τα οποία ομαλοποιούν τη διαδικασία σχηματισμού οστού από τους οστεοβλάστες και την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες. Όμως, όπως σημείωσε ο Hamrick, θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν συνεργιστικά με διφωσφονικά δεκαετιών.

«Είμαστε επικεντρωμένοι στην επέκταση της διάρκειας της υγείας», λέει ο Isales για την έμφαση που δίνει η ομάδα στη ζωή πιο υγιεινή, όχι μόνο για περισσότερα χρόνια. «Η διατήρηση των μυών και των οστών σας υγιή θα σας βοηθήσει να παραμείνετε δραστήριοι περισσότερο», λέει η McGee-Lawrence. «Με το να παραμείνετε δραστήριοι περισσότερο, μπορείτε να αυξήσετε το προσδόκιμο της υγείας σας, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να μην μπορούμε απαραίτητα να βοηθήσουμε τους ανθρώπους να ζήσουν περισσότερο, αλλά μπορούμε να τους βοηθήσουμε να παραμείνουν υγιέστεροι περισσότερο».

Το NAD+ ή το δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης, το οποίο η κυνουρενίνη βοηθά να παράγει τόσο καλά όταν είμαστε νεότεροι, χρησιμοποιείται φυσικά από τις μονάδες παραγωγής ενέργειας των κυττάρων για την παραγωγή ενέργειας ώστε τα κύτταρα να μπορούν να λειτουργούν βέλτιστα και δίνεται μεγάλη έμφαση στην έρευνα για τη γήρανση.

Δεδομένου ότι η τρυπτοφάνη είναι ένα απαραίτητο αμινοξύ, πρέπει να την καταναλώνουμε επειδή το σώμα μας δεν την παράγει. Ενώ οι περισσότεροι από εμάς πιθανώς πιστεύουμε ότι η γαλοπούλα είναι πλούσια σε τρυπτοφάνη, το πλήρες γάλα και ο τόνος είναι ακριβώς εκεί με τα πουλερικά, όπως και η βρώμη, το τυρί και οι ξηροί καρποί. Η τρυπτοφάνη κυκλοφορεί στη χαμηλότερη συγκέντρωση από τα οκτώ απαραίτητα αμινοξέα, αλλά έχει τα περισσότερα προϊόντα διάσπασης που ονομάζονται μεταβολίτες, λέει ο Isales.

Ο David Munn, MD, παιδιατρικός ογκολόγος και συνδιευθυντής του Προγράμματος Παιδιατρικής Ανοσοθεραπείας MCG, και ο Andrew Mellor, PhD, πρώην ανοσολόγος MCG, ανέφεραν στο περιοδικό Science το 1998 ότι το έμβρυο χρησιμοποιεί IDO για να αποφύγει την απόρριψη από το ανοσοποιητικό σύστημα της μητέρας. Σύντομα έμαθαν ότι οι όγκοι χρησιμοποιούν επίσης το IDO για προστασία και συνεργάστηκαν με τη NewLink Genetics για να αναπτύξουν έναν από τους πρώτους αναστολείς IDO στις αρχές της δεκαετίας του 2000. Ο αναστολέας IDO που ανέπτυξαν από κοινού μελετάται επί του παρόντος σε παιδιά με καρκίνο στο Georgia Cancer Center and Children’s Hospital of Georgia.

Πηγή:

Ιατρικό Κολλέγιο της Γεωργίας στο Πανεπιστήμιο Augusta

.