Riiklikud tervishoiuinstituudid rahastavad viieaastast 11 miljoni dollari suurust algatust

Riiklikud tervishoiuinstituudid rahastavad viieaastast 11 miljoni dollari suurust algatust

Meie luude ja lihaste vahelised vestlused muutuvad vananedes ja mõlemad on selle jaoks nõrgemad, väidavad Georgia meditsiinikolledži teadlased.

Nad juhivad viis aastat kestnud 11 miljoni dollari suurust algatust (PO1AGO36675), mida rahastavad riiklikud tervishoiuinstituudid, et hoida vestlust, meie luid ja lihaseid ning lõpuks ka meid tugevamana ja kauem.

Luud ja lihased, mis meid üleval hoiavad, on pidevas suhtluses ning nende heaolu käib käsikäes, ütleb Carlos Isales, MCG endokrinoloogia, diabeedi ja ainevahetuse osakonna juhataja ning Tervisliku Vananemise Keskuse kaasdirektor. Lihaste kurnatus ehk sarkopeenia on peamine kukkumiste põhjus ja kukkumised on luumurdude, sealhulgas sagedaste ja potentsiaalselt kurnavate puusaluumurdude peamine põhjus.

Isales; Mark Hamrick, PhD, luu- ja lihasbioloog ning Tervisliku Vananemise Keskuse kaasdirektor; Sadanand Fulzele, PhD, vananev teadlane meditsiinikoolis; ja Meghan McGee-Lawrence, PhD, biomeditsiini insener rakubioloogia ja anatoomia osakonnas, on peamised uurijad NIH programmi projektitoetuse uuendatud pikendamisel, mille käigus tehakse kindlaks varajased ja optimaalsed punktid uudseteks sekkumisteks, et muuta seda dünaamikat vananevas elanikkonnas, mis kasvab plahvatuslikult, kuna kõik 73 miljonit beebibuumi 2035-aastaseks saades.

Keerulise bioloogilise dünaamika alguses, mis võib vanusega valesti minna, on trüptofaan, asendamatu aminohape, mida paljud meist seostavad pärast suurt kalkuniõhtusööki uniseks muutmisega. Kuid Isales nimetab trüptofaani "oluliseks ainevahetuse keskpunktiks", mis aitab meil toota ja säilitada olulisi valke, ensüüme ja isegi neurotransmittereid, mis võimaldavad ajurakkudel omavahel ja teiste rakutüüpidega suhelda, nagu pidev suhtlus meie aju ja keha vahel, et saaksime lihaseid pingutada ja jalgu liigutada.

Looduslik ensüüm indoolamiin 2,3-dioksigenaas 1, mis on tõenäoliselt paremini tuntud oma rolli tõttu põletikku mahasurumisel, lagundab kogu elu jooksul trüptofaani kasutatavateks toodeteks, nagu kinureniiniks ja pikoliinhappeks, millel on teadaolevalt oluline roll meie rakuelektrijaamade ehk mitokondrite kütuse tootmisel.

Kuid nagu paljude loomulike funktsioonide puhul, muutub suhe aja jooksul tasakaalust välja. Meie trüptofaani tase kipub langema, samas kui IDO1 tase kipub tõusma.

Kõrgem IDO1 tase tähendab, et suurem osa saadaolevast trüptofaanist muundatakse kinureniiniks, mis seostub nüüd tõenäolisemalt arüüli süsivesinike retseptoriga ehk AhR-ga, mida on juba seostatud jäikade vananevate veresoontega hiirtel ja inimestel. See seos tähendab, et kinureniin kahjustab hoopis rakulisi elektrijaamu, suurendab põletikku ning üldiselt vananeb lihaseid ja luid.

Teil on põletik, mis suurendab IDO1 taset, mis nüüd suunab kogu selle trüptofaani kinureniini rajale, mis soodustab ka depressiooni, Alzheimeri tõbe ja südame-veresoonkonna haigusi.

Mark Hamrick, Augusta ülikooli Georgia meditsiinikolledži tervisliku vananemise keskuse kaasdirektor

"Need kaks süsteemi ei ole loodud selleks, et inimesed saaksid elada 100-aastaseks," märgib Isales, ja selle asemel saavad need katastroofi retsepti koostisosadeks. MCG meeskond oli esimeste seas, kes uuris, kuidas koostisosad vananevates lihastes ja luudes avalduvad, samas kui teised, kes uurisid vähki, seostasid esmalt kinureniini AhR-iga ja võimalikke negatiivseid tagajärgi.

MCG teadlased väidavad, et retseptori aktiveerimine kinureniini poolt põhjustab luudes ja lihastes hävitavat oksüdatiivset stressi, mis kahjustab elektrijaamu, mis nõrgendab luid ja lihaseid, kuna rakkudel puudub nende jaoks vajalik energia. "See on meie idee," ütleb Hamrick.

"Kui suudame vältida AhR-i aktiveerimist, saame ära hoida mõningaid halbu asju, mida oleme näinud," ütleb McGee-Lawrence, märkides, et nende uuringute jaoks kasutatud ravimid olid mõeldud vähi retseptori inhibeerimiseks.

Nad uurivad ka IDO1 inhibiitorite mõju, mis on samuti vähi kliinilistes uuringutes. Lisaks eemaldavad nad geneetilise manipuleerimise abil kõik need võtmeisikud võrrandist, et selgitada nende rolli selles vananemise stsenaariumis ja teha kindlaks parim koht sekkumiseks.

Lõpptulemus võib tähendada, et luude ravimine võib aidata taastada lihaste tervist ja/või vastupidi, aidates taastada tervislikumaid vestlusi nende kahe vahel, ütleb Hamrick. Tegelikult võiks olemasolevate ravimite klass, mida nimetatakse bisfosfonaatideks, mis tungivad luudesse ja mida nüüd laialdaselt kasutatakse osteoporoosi raviks, olla hea mehhanism täiendava sihipärase ravi pakkumiseks, ütleb ta.

Hamricki ja Isalesi juhitud projekt katsetab nende hüpoteesi, et vähem kinureniini pakkumine või AhR signaaliülekande pärssimine peaks olema hea ravistrateegia. Nad löövad välja IDO, mis muudab trüptofaani luus või lihases kinureniiniks, ja teevad sama AhR-iga, mis aktiveerib kinureniini, ning uurivad seejärel hiirte vananedes mõju luude ja lihaste tervisele.

Künureniini kasulikkuse suurendamiseks, näiteks: vananevate tüvirakkude keskendumine luude ja lihaste moodustumisele, annavad nad osa selle kasulikest metaboliitidest ka eakatele hiirtele ideega, et vanusega seotud luude ja lihaste kahjustusi saab tagasi pöörata ning et nende metaboliitide õige kokteil võib peagi olla heaks dieediks luude ja lihaste paremaks kaitsmiseks.

Need kokteilid sisaldavad tõenäoliselt ka trüptofaani, kuna sellel on palju positiivseid mõjusid, näiteks: B. rohkem melatoniini, mis on oluline une jaoks, ja rohkem neurotransmitteri serotoniini, mis on oluline mitmesuguste funktsioonide jaoks, nagu tähelepanu, käitumine ja hingamine.

Isales ja Hamrick jätkavad ka Kynurenine'i ja AhR selgelt hävitava sidumise uurimist. Teadusrühmal on tõendeid selle kohta, et kinureniini tase suureneb inimestel vanusega oluliselt ja et need kõrged tasemed on seotud nõrkusega. Nad on laboris näidanud, et kinureniin kutsub esile lihaste kurnatuse ja suurendab kahjulike reaktiivsete hapnikuliikide ehk ROS-i akumuleerumist lihasrakkudes, mis viib rakkude vananemiseni, ning et AhR pärssimine vähendab neid tagajärgi, samas kui AhR või IDO inhibeerimine ravimitega parandab vanadel hiirtel lihasjõudu.

Fulzele'i projekt töötab selle nimel, et paremini kokku panna, kuidas kinureniini koostoime AhR-iga mõjutab mitofaagiat, meie rakuliste jõujaamade loomulikku lagunemist, mis on põhiliselt mõeldud "prügi välja viimiseks", eemaldades mittetöötavad osad, ütleb Fulzele, ja aitab mitokondritel jätkata kõrgete kuludega toimimist.

Narkootikumide avastamise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Kõikidel rakkudel on mitokondrid ja mõnedel rakkudel, nagu meie ideaalis aktiivsetel lihasrakkudel, on neid palju. On näidatud, et trüptofaani lagunemise ja sellest tulenevalt kinureniini kogunemise pärssimine pikendab kärbeste, usside ja nahkhiirte eluiga. "Vananedes ilmnevad mitokondriaalsed düsfunktsioonid ja künureniin on üks tegureid, " ütleb Fulzele.

Ta uurib ka sellega seotud tüvirakkude vananemist, mis toodavad meie nooruses kergemini luid ja lihaseid, et mõlemad oleksid tugevad. Vananevad rakud ei ole surnud, lihtsalt vähem aktiivsed, eriti nende jagunemisvõime osas, mis võib vähi puhul olla hea. Kuid neid vähemaktiivseid rakke peetakse ka vananemise tunnusteks ja mõnede ravimeetodite eesmärk on isegi vananemisvastase strateegiana need kõrvaldada. Ja nende kahjustused võivad levida, kuna vananevad rakud eritavad paljusid põletikuvastaseid tegureid, mis võivad mõjutada nende naaberrakke ja keha, ütleb Fulzele.

Pidades silmas kliinilist stsenaariumi, mis on ennetav, manustab ta hiirtele IDO inhibiitoreid, mis on samaväärsed umbes 50-aastastele inimestele ja mille eesmärk on vähendada kinureniini taset ja aidata taastada mitofagia tervislikku taset ja ennetada enneaegset vananemist. Ravi antakse kaks korda päevas kolme kuu jooksul, hiireaastatel pikka aega, seejärel uurib Fulzele mõju luudele ja lihastele. Parima sekkumispunkti tuvastamiseks kasutab ta AhR inhibiitorite manustamisel sarnast lähenemisviisi.

McGee-Lawrence keskendub luuhõrenemise sooliste erinevuste mõistmisele, sest kuigi osteoporoos mõjutab nii mehi kui naisi, on see naistel sagedasem. Suguhormoon östrogeen on luude tervise võti ja naistel on üldiselt vananedes suurem risk osteoporoosi tekkeks, kuna menopausi ajal langeb östrogeeni tase oluliselt. Teadlastel on tõendeid selle kohta, et kinureniin mängib rolli ka soolistes erinevustes, avaldades rohkem kahju naiste luude moodustavatele osteoblastidele.

Nii uurib McGee-Lawrence'i meeskond östrogeeni ja glükokortikoidide, steroidhormoonide, mis loomulikult vähendavad põletikku, mõju. Glükokortikoidi retseptorid ja östrogeeni retseptorid kuuluvad samasse suurde retseptorite perekonda, mida nimetatakse tuumaretseptoriteks ja mis osalevad paljude oluliste füsioloogiliste funktsioonide, nagu paljunemine ja põletik, reguleerimises. Nad kahtlustavad ja omavad tõendeid, et selle ebaproportsionaalse mõju taga naistele on muutunud side kinureniini ja AhR vahel ning sellele järgnev suhtlus östrogeeni ja glükokortikoidide retseptoritega.

Nende labor arendab ka hiirt, mis lööb AhR-i välja spetsiaalselt luust, ja Hamricki labor teeb sama lihastes, et paremini mõista individuaalseid mõjusid ja seda, kas, nagu nad kahtlustavad, ühe tervise parandamine aitab teist.

Kuna kinureniin indutseerib luust söövaid osteoklaste, mis on üks teadlaste praeguseid sekkumispunkte -; IDO või AhR-; toimiks enne osteoporoosi korral kasutatavate bisfosfonaatide toimepunkti, mis normaliseerivad osteoblastide poolt luu moodustumise protsessi ja osteoklastide poolt luu resorptsiooni. Kuid nagu Hamrick märkis, saab neid tõenäoliselt kasutada ka sünergistlikult aastakümnete vanuste bisfosfonaatidega.

"Oleme keskendunud terviseaja pikendamisele, " ütleb Isales, et grupp keskendub tervislikumale elule, mitte ainult rohkematele eluaastatele. "Oma lihaste ja luude tervena hoidmine aitab teil kauem aktiivsena püsida," ütleb McGee-Lawrence. "Pikamalt aktiivsena püsides saate pikendada oma tervislikku seisundit, mis tähendab, et me ei pruugi aidata inimestel kauem elada, kuid saame aidata neil kauem tervena püsida."

NAD+ ehk nikotiinamiidadeniindinukleotiid, mida kinureniin aitab nii hästi toota, kui me nooremad oleme, kasutavad rakkude jõujaamad loomulikult energia tootmiseks, et rakud saaksid optimaalselt funktsioneerida, ning vananemisuuringutes pööratakse suurt tähelepanu.

Kuna trüptofaan on asendamatu aminohape, peame seda tarbima, sest meie keha ei tooda seda. Kuigi enamik meist arvab, et kalkunil on palju trüptofaani, on täispiim ja tuunikala linnulihaga samaväärsed, nagu ka kaer, juust ja pähklid. Isales ütleb, et trüptofaan ringleb kaheksast asendamatust aminohappest kõige madalamas kontsentratsioonis, kuid sellel on kõige rohkem lagunemissaadusi, mida nimetatakse metaboliitideks.

David Munn, MD, laste onkoloog ja MCG pediaatrilise immunoteraapia programmi kaasdirektor, ja Andrew Mellor, PhD, endine MCG immunoloog, teatasid 1998. aastal ajakirjas Science, et loode kasutab IDO-d, et vältida ema immuunsüsteemi äratõukereaktsiooni. Peagi said nad teada, et kasvajad kasutavad kaitseks ka IDO-d ja tegid koostööd NewLink Geneticsiga, et töötada välja üks esimesi IDO inhibiitoreid 2000. aastate alguses. Nende koos välja töötatud IDO inhibiitorit uuritakse praegu Georgia vähikeskuses ja Georgia lastehaiglas vähihaigetel lastel.

Allikas:

Georgia meditsiinikolledž Augusta ülikoolis

.