National Institutes of Health rahoittaa viisivuotista 11 miljoonan dollarin aloitetta

National Institutes of Health rahoittaa viisivuotista 11 miljoonan dollarin aloitetta

Luiden ja lihasten väliset keskustelut muuttuvat ikääntyessämme, ja molemmat ovat heikompia, sanovat Georgian lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat.

He johtavat viisivuotista 11 miljoonan dollarin aloitetta (PO1AGO36675), jota rahoittavat National Institutes of Health -instituutit, jotta keskustelu, luumme ja lihaksemme ja lopulta meidät pysyisivät vahvempina, pidempään.

Luut ja lihakset, jotka pitävät meitä pystyssä, ovat jatkuvassa yhteydessä, ja niiden hyvinvointi kulkee käsi kädessä, sanoo Carlos Isales, MD, MCG:n endokrinologian, diabeteksen ja aineenvaihdunnan osaston päällikkö ja Center for Healthy Aging -keskuksen johtaja. Lihasten surkastuminen tai sarkopenia on yleisin kaatumissyy, ja kaatumiset ovat yleisin luumurtumien syy, mukaan lukien yleiset ja mahdollisesti heikentävät lonkkamurtumat.

Isales; Mark Hamrick, PhD, luu- ja lihasbiologi ja Center for Healthy Aging -keskuksen johtaja; Sadanand Fulzele, PhD, lääketieteen korkeakoulun ikääntymisen tutkija; ja Meghan McGee-Lawrence, PhD, biolääketieteellinen insinööri solubiologian ja anatomian osastosta, ovat päätutkijoita NIH-ohjelman hankkeen uusitussa laajennuksessa, joka määrittää varhaiset, optimaaliset kohdat uusille interventioille, joilla muutetaan tätä dynamiikkaa ikääntyvässä väestössä, joka kasvaa räjähdysmäisesti, kun kaikki 73 miljoonaa suuret ikäluokat täyttävät 200 30 vuotta.

Monimutkaisen biologisen dynamiikan alussa, joka voi mennä pieleen iän myötä, on tryptofaani, välttämätön aminohappo, jonka monet meistä yhdistävät uneliaisuuteen suuren kalkkunaillallisen jälkeen. Mutta Isales kutsuu tryptofaania "tärkeäksi aineenvaihdunnan keskipisteeksi", joka auttaa meitä tuottamaan ja ylläpitämään tärkeitä proteiineja, entsyymejä ja jopa välittäjäaineita, joiden avulla aivosolut voivat kommunikoida keskenään ja muiden solutyyppien kanssa, kuten jatkuvaa viestintää aivomme ja kehomme välillä, jotta voimme jännittää lihaksiamme ja liikuttaa jalkojamme.

Luonnollinen entsyymi indoleamiini 2,3-dioksigenaasi 1, joka tunnetaan luultavasti paremmin tulehduksen hillitsemisessä, hajottaa tryptofaanin käyttökelpoisiksi tuotteiksi, kuten kynureniiniksi ja pikoliinihapoksi, joilla tiedetään olevan tärkeä rooli soluvoimaliemme tai mitokondrioiden polttoaineen tuotannossa.

Mutta kuten monien luonnollisten toimintojen kohdalla, suhde muuttuu epätasapainoiseksi ajan myötä. Tryptofaanitasoillamme on taipumus laskea, kun taas IDO1-tasoillamme on taipumus nousta.

Korkeammat IDO1-tasot tarkoittavat, että suurempi osa saatavilla olevasta tryptofaanista muuttuu kinureniiniksi, joka sitoutuu nyt todennäköisemmin aryylihiilivetyreseptoriin tai AhR:ään, joka on jo yhdistetty jäykkään, ikääntyviin verisuoniin hiirillä ja ihmisillä. Tämä yhteys tarkoittaa, että kinureniini sen sijaan vahingoittaa soluvoimalaitoksia, lisää tulehdusta ja yleensä vanhenee lihaksia ja luita.

Sinulla on tulehdus, joka lisää IDO1:tä, joka nyt ohjaa kaiken tryptofaanin kinureniinireitille, mikä myös edistää masennukseen, Alzheimerin tautiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin.

Mark Hamrick, Augustan yliopiston Georgian lääketieteellisen korkeakoulun Terveen ikääntymisen keskuksen johtaja

"Näitä kahta järjestelmää ei ole suunniteltu ihmisten elämään 100-vuotiaiksi", Isales huomauttaa, ja niistä tulee sen sijaan katastrofin reseptin ainesosia. MCG-tiimi oli ensimmäisten joukossa tutkimassa, kuinka ainesosat kehittyvät ikääntyvissä lihaksissa ja luissa, kun taas toiset syöpää tutkivat yhdistivät ensin kinureniinin AhR:ään ja mahdollisiin negatiivisiin seurauksiin.

Luissa ja lihaksissa MCG-tutkijat sanovat, että kinureniinin aiheuttama reseptorin aktivoituminen aiheuttaa tuhoisaa oksidatiivista stressiä, joka vahingoittaa voimalaitoksia, mikä heikentää luita ja lihaksia, koska soluilla ei ole tarvitsemaansa energiaa. "Se on meidän ideamme", Hamrick sanoo.

"Jos voimme estää AhR:n aktivoitumisen, voimme estää joitain pahoja asioita, joita olemme nähneet", McGee-Lawrence sanoo ja huomauttaa, että heidän näissä tutkimuksissa käyttämät lääkkeet on suunniteltu estämään syövän reseptoria.

He tutkivat myös IDO1:n estäjien vaikutuksia, jotka ovat myös kliinisissä syöpätutkimuksissa. Lisäksi he poistavat kukin näistä keskeisistä toimijoista yhtälöstä geneettisen manipuloinnin avulla sekä selventääkseen heidän rooliaan tässä ikääntymisskenaariossa että löytääkseen parhaan paikan puuttua asiaan.

Lopputulos voi tarkoittaa, että luiden hoito voi auttaa palauttamaan lihasten terveyden ja/tai päinvastoin, mikä auttaa palauttamaan terveellisempiä keskusteluja näiden kahden välillä, Hamrick sanoo. Itse asiassa olemassa olevien lääkkeiden luokka, nimeltään bisfosfonaatit, jotka tunkeutuvat luuhun ja joita nykyään käytetään laajalti osteoporoosin hoitoon, voisivat olla hyvä mekanismi tarjota kohdennettua lisähoitoa, hän sanoo.

Hamrickin ja Isalesin johtamassa projektissa testataan heidän hypoteesiaan, jonka mukaan kinureniinin vähentäminen tai AhR-signaloinnin estäminen olisi hyvä terapeuttinen strategia. He tyrmäävät IDO:n, joka muuttaa tryptofaanin kinureniiniksi luussa tai lihaksessa, ja tekevät saman AhR:n kanssa, joka aktivoi kinureniinia, ja tutkivat sitten vaikutuksia luuston ja lihasten terveyteen hiirten vanhetessa.

Kynureniinin hyödyn parantamiseksi, kuten: Esimerkiksi ikääntyvien kantasolujen keskittäminen luiden ja lihasten muodostumiseen, ne antavat myös hyödyllisiä aineenvaihduntatuotteita ikääntyville hiirille ajatuksena, että ikääntymiseen liittyvät luu- ja lihasvauriot voidaan kääntää ja että näiden aineenvaihduntatuotteiden oikea cocktail voisi pian olla hyvä ravitsemustoimi luiden ja lihasten suojaamiseksi paremmin.

Nämä cocktailit sisältävät todennäköisesti myös tryptofaania, koska sillä on monia positiivisia vaikutuksia, kuten: B. enemmän melatoniinia, joka on tärkeää unen kannalta, ja enemmän välittäjäainetta serotoniinia, joka on tärkeä monille toiminnoille, kuten huomiolle, käyttäytymiselle ja hengitykselle.

Isales ja Hamrick jatkavat myös Kynureninen ja AhR:n selvästi tuhoavan parin tutkimista. Tieteellisellä ryhmällä on todisteita siitä, että kinureniini lisääntyy merkittävästi ihmisten iän myötä ja että nämä korkeat tasot liittyvät heikkouteen. He ovat osoittaneet laboratoriossa, että kinureniini laukaisee lihasten tuhlausta ja lisää haitallisten reaktiivisten happilajien eli ROS:n kertymistä lihassoluihin, mikä johtaa solujen ikääntymiseen, ja että AhR:n estäminen vähentää näitä seurauksia, kun taas AhR:n tai IDO:n estäminen lääkkeillä parantaa vanhojen hiirten lihasvoimaa.

Fulzelen projekti pyrkii kokoamaan paremmin yhteen, kuinka kinureniinin vuorovaikutus AhR:n kanssa vaikuttaa mitofagiaan, solujen voimalaitostemme luonnolliseen hajoamiseen, joka on olennaisesti suunniteltu "viemään roskat pois" poistamalla toimimattomia osia, Fulzele sanoo ja auttamaan mitokondrioita jatkamaan toimintaansa korkein kustannuksin.

Huumeiden löytämisen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Kaikissa soluissa on mitokondrioita, ja joissakin soluissa, kuten ihanteellisesti aktiivisissa lihassoluissamme, on monia niitä. Tryptofaanin hajoamisen ja sitä kautta kinureniinin kertymisen estämisen on osoitettu pidentävän kärpästen, matojen ja lepakoiden elinikää. "Ikääntyessämme ilmenee mitokondrioiden toimintahäiriöitä, ja kinureniini on yksi tekijöistä", Fulzele sanoo.

Hän tutkii myös siihen liittyvää kantasolujen ikääntymistä, jotka tuottavat luita ja lihaksia helpommin nuoruudessamme pitääkseen molemmat vahvoina. Vanhenevat solut eivät ole kuolleita, vain vähemmän aktiivisia, etenkin niiden jakautumiskyvyn suhteen, mikä voi olla hyvä asia syövässä. Mutta näitä vähemmän aktiivisia soluja pidetään myös ikääntymisen merkkeinä, ja joidenkin hoitojen tarkoituksena on jopa poistaa ne ikääntymistä ehkäisevänä strategiana. Ja niiden vauriot voivat levitä, koska vanhenevat solut erittävät lukuisia tulehdusta edistäviä tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa niiden viereisiin soluihin ja kehoon, Fulzele sanoo.

Kaikki silmät katsovat kliinistä skenaariota, joka on ennaltaehkäisevä, ja hän antaa hiirille IDO-estäjiä, jotka vastaavat noin 50-vuotiaita ihmisiä. Niiden tarkoituksena on alentaa kinureniinitasoja ja auttaa palauttamaan terveitä mitofagian tasoja ja ehkäisemään ennenaikaista ikääntymistä. Hoitoa annetaan kahdesti päivässä kolmen kuukauden ajan, pitkään hiiren vuosien ajan, sitten Fulzele tutkii vaikutuksia luihin ja lihaksiin. Auttaakseen myös löytämään parhaan interventiokohdan, hän käyttää samanlaista lähestymistapaa AhR-estäjien antamiseen.

McGee-Lawrence keskittyy ymmärtämään sukupuolten välisiä eroja luukadossa, koska vaikka osteoporoosi vaikuttaa sekä miehiin että naisiin, se on yleisempää naisilla. Sukupuolihormoni estrogeeni on avain luuston terveyteen, ja naisilla katsotaan yleensä olevan suurempi riski saada osteoporoosi ikääntyessään, koska estrogeenitasot laskevat merkittävästi vaihdevuosien aikana. Tutkijoilla on todisteita siitä, että kinureniini vaikuttaa myös sukupuolieroihin, koska sillä on haitallisempi vaikutus naisten luuta muodostaviin osteoblasteihin.

Joten McGee-Lawrencen tiimi tutkii estrogeenin sekä glukokortikoidien, steroidihormonien vaikutuksia, jotka luonnollisesti vähentävät tulehdusta. Glukokortikoidireseptorit ja estrogeenireseptorit kuuluvat samaan suureen reseptoriperheeseen, joita kutsutaan tumareseptoreiksi ja jotka osallistuvat monien tärkeiden fysiologisten toimintojen, kuten lisääntymisen ja tulehduksen, säätelyyn. He epäilevät ja heillä on näyttöä siitä, että muuttunut kommunikaatio kinureniinin ja AhR:n välillä ja myöhempi kommunikaatio estrogeeni- ja glukokortikoidireseptorien kanssa ovat tämän suhteettoman vaikutuksen takana naisilla.

Heidän laboratorionsa kehittää myös hiirtä, joka tyrmää AhR:n nimenomaan luussa, ja Hamrickin laboratorio tekee saman lihaksissa ymmärtääkseen paremmin yksittäisiä vaikutuksia ja auttaako he epäilemäänsä toisen terveyden parantaminen toista.

Koska kinureniini indusoi luuta syöviä osteoklasteja, joka on yksi tutkijoiden nykyisistä interventiopisteistä -; IDO tai AhR-; vaikuttaisivat ennen osteoporoosissa yleisesti käytettyjen bisfosfonaattien vaikutuspistettä, jotka normalisoivat osteoblastien aiheuttamaa luun muodostusta ja osteoklastien luun resorptiota. Mutta kuten Hamrick totesi, niitä voitaisiin todennäköisesti käyttää myös synergistisesti vuosikymmeniä vanhojen bisfosfonaattien kanssa.

"Olemme keskittyneet pidentämään terveyttä", Isales sanoo konsernin painottamisesta terveellisempään elämään, ei vain vuosien lisäämiseen. "Pidä lihakset ja luut terveinä auttaa sinua pysymään aktiivisena pidempään", McGee-Lawrence sanoo. "Pitäämällä aktiivisena pidempään voit lisätä terveyttäsi, mikä tarkoittaa, että emme välttämättä pysty auttamaan ihmisiä elämään pidempään, mutta voimme auttaa heitä pysymään terveinä pidempään."

NAD+ eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi, jota kinureniini auttaa tuottamaan niin hyvin nuorempana, solujen voimalaitokset käyttävät luonnostaan ​​energian tuottamiseen, jotta solut voivat toimia optimaalisesti, ja suuri painopiste ikääntymisen tutkimuksessa.

Koska tryptofaani on välttämätön aminohappo, meidän on kulutettava sitä, koska kehomme ei tuota sitä. Vaikka useimmat meistä luultavasti ajattelevat, että kalkkuna sisältää runsaasti tryptofaania, täysmaito ja tonnikala ovat siipikarjanlihan joukossa, samoin kuin kaura, juusto ja pähkinät. Tryptofaani kiertää matalimmassa pitoisuudessa kahdeksasta välttämättömästä aminohaposta, mutta siinä on eniten hajoamistuotteita, joita kutsutaan metaboliiteiksi, Isales sanoo.

David Munn, MD, lasten onkologi ja MCG Pediatric Immunotherapy Program -ohjelman toinen johtaja, ja Andrew Mellor, PhD, entinen MCG-immunologi, raportoivat Science-lehdessä vuonna 1998, että sikiö käyttää IDO:ta välttääkseen äidin immuunijärjestelmän hylkimisen. He oppivat pian, että kasvaimet käyttävät myös IDO:ta suojana ja tekivät yhteistyötä NewLink Geneticsin kanssa kehittääkseen yhden ensimmäisistä IDO-estäjistä 2000-luvun alussa. Heidän yhteistyössä kehittämänsä IDO-estäjää tutkitaan parhaillaan syöpää sairastavilla lapsilla Georgian syöpäkeskuksessa ja Georgian lastensairaalassa.

Lähde:

Georgian lääketieteellinen korkeakoulu Augustan yliopistossa

.