Les National Institutes of Health financent une initiative de 11 millions de dollars sur cinq ans

Les National Institutes of Health financent une initiative de 11 millions de dollars sur cinq ans

Les conversations entre nos os et nos muscles changent à mesure que nous vieillissons, et les deux s'en affaiblissent, affirment des scientifiques du Medical College of Georgia.

Ils dirigent une initiative de 11 millions de dollars sur cinq ans (PO1AGO36675) financée par les National Institutes of Health pour maintenir la conversation, nos os et nos muscles, et finalement nous-mêmes, plus forts, plus longtemps.

Les os et les muscles qui nous soutiennent sont en communication constante et leur bien-être va de pair, explique Carlos Isales, MD, chef de la division d'endocrinologie, de diabète et de métabolisme du MCG et codirecteur du Center for Healthy Aging. L'atrophie musculaire, ou sarcopénie, est l'une des principales causes de chutes, et les chutes sont l'une des principales causes de fractures osseuses, y compris les fractures courantes et potentiellement débilitantes de la hanche.

Îles ; Mark Hamrick, PhD, biologiste des os et des muscles et codirecteur du Centre pour le vieillissement en santé ; Sadanand Fulzele, PhD, chercheur vieillissant à l'École de médecine ; et Meghan McGee-Lawrence, PhD, ingénieur biomédical à la Division de biologie cellulaire et d'anatomie, sont les chercheurs principaux de la prolongation renouvelée de la subvention du projet du programme NIH, qui identifiera les points précoces et optimaux pour de nouvelles interventions visant à modifier cette dynamique dans une population vieillissante qui explose alors que les 73 millions de baby-boomers auront 65 ans d'ici 2030.

Au début de la dynamique biologique complexe qui peut mal tourner avec l’âge se trouve le tryptophane, un acide aminé essentiel que beaucoup d’entre nous associent au fait de nous endormir après un gros dîner de dinde. Mais Isales considère le tryptophane comme « une pièce maîtresse importante du métabolisme » qui nous aide à produire et à maintenir des protéines, des enzymes et même des neurotransmetteurs importants qui permettent aux cellules cérébrales de communiquer entre elles et avec d’autres types de cellules, comme la communication constante entre notre cerveau et notre corps afin que nous puissions contracter nos muscles et bouger nos jambes.

Tout au long de la vie, l'enzyme naturelle indoléamine 2,3-dioxygénase 1, probablement mieux connue pour son rôle dans la suppression de l'inflammation, décompose le tryptophane en produits utilisables tels que la kynurénine et l'acide picolinique, connus pour jouer un rôle important dans la production de carburant pour nos centrales électriques cellulaires, ou mitochondries.

Mais comme c’est le cas pour de nombreuses fonctions naturelles, la relation se déséquilibre avec le temps. Nos niveaux de tryptophane ont tendance à diminuer tandis que les niveaux d’IDO1 ont tendance à augmenter.

Des niveaux d'IDO1 plus élevés signifient qu'une plus grande partie du tryptophane disponible est convertie en kynurénine, qui est désormais plus susceptible de se lier au récepteur des hydrocarbures aryliques, ou AhR, qui a déjà été associé à des vaisseaux sanguins raides et vieillissants chez la souris et l'homme. Cette connexion signifie que la kynurénine endommage les centrales cellulaires, augmente l’inflammation et fait généralement vieillir les muscles et les os.

Vous avez une inflammation qui augmente l'IDO1, qui dirige désormais tout ce tryptophane vers une voie kynurénine, qui contribue également à la dépression, à la maladie d'Alzheimer et aux maladies cardiovasculaires.

Mark Hamrick, codirecteur, Center for Healthy Aging, Medical College of Georgia à l'Université d'Augusta

« Ces deux systèmes ne sont pas conçus pour que les gens puissent vivre jusqu'à la centaine d'années », note Isales, et deviennent plutôt les ingrédients d'une recette pour un désastre. L’équipe MCG a été parmi les premières à étudier comment les ingrédients se déploient dans le vieillissement des muscles et des os, tandis que d’autres étudiant le cancer ont été les premiers à associer la kynurénine à l’AhR et à ses éventuelles conséquences négatives.

Dans les os et les muscles, les scientifiques du MCG affirment que l'activation du récepteur par la kynurénine entraîne un stress oxydatif destructeur qui endommage les centrales électriques, ce qui affaiblit les os et les muscles parce que les cellules n'ont pas l'énergie dont elles ont besoin. «C'est notre idée», déclare Hamrick.

"Si nous pouvons empêcher l'activation de l'AhR, nous pouvons prévenir certaines des mauvaises choses que nous avons observées", déclare McGee-Lawrence, soulignant que les médicaments utilisés pour ces études étaient conçus pour inhiber le récepteur du cancer.

Ils étudient également les effets des inhibiteurs d’IDO1, qui font également l’objet d’essais cliniques sur le cancer. En outre, ils éliminent chacun de ces acteurs clés de l’équation grâce à des manipulations génétiques afin d’élucider davantage leur rôle dans ce scénario de vieillissement et d’identifier le meilleur endroit pour intervenir.

Le résultat final pourrait signifier que le traitement des os pourrait aider à restaurer la santé des muscles et/ou vice versa, contribuant ainsi à rétablir des conversations plus saines entre les deux, explique Hamrick. En fait, une classe de médicaments existants appelés bisphosphonates, qui pénètrent dans les os et sont maintenant largement utilisés pour traiter l'ostéoporose, pourraient constituer un bon mécanisme pour fournir un traitement supplémentaire ciblé, dit-il.

Un projet dirigé par Hamrick et Isales teste leur hypothèse selon laquelle fournir moins de kynurénine ou inhiber la signalisation AhR devrait être une bonne stratégie thérapeutique. Ils éliminent l'IDO, qui convertit le tryptophane en kynurénine dans les os ou les muscles, et font de même avec l'AhR, qui active la kynurénine, puis étudient les effets sur la santé des os et des muscles à mesure que les souris vieillissent.

Pour améliorer les bienfaits que la Kynurénine peut apporter, par exemple : en concentrant les cellules souches vieillissantes sur la formation des os et des muscles, elles donnent également certains de ses métabolites utiles aux souris âgées avec l'idée que les dommages causés aux os et aux muscles liés à l'âge peuvent être inversés et que le bon cocktail de ces métabolites pourrait bientôt constituer une bonne intervention alimentaire pour mieux protéger les os et les muscles.

Ces cocktails contiendront probablement également du tryptophane car il a de nombreux apports positifs tels que : B. plus de mélatonine, qui est importante pour le sommeil, et plus de sérotonine, un neurotransmetteur, qui est important pour diverses fonctions telles que l'attention, le comportement et la respiration.

Isales et Hamrick continuent également d’explorer l’association clairement destructrice de Kynurenine et AhR. L'équipe scientifique a la preuve que la kynurénine augmente de manière significative avec l'âge chez l'homme et que ces niveaux élevés sont associés à la fragilité. Ils ont montré en laboratoire que la kynurénine déclenche la fonte musculaire et augmente l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène, ou ROS, nocives dans les cellules musculaires, conduisant au vieillissement cellulaire, et que l’inhibition de l’AhR réduit ces conséquences, tandis que l’inhibition de l’AhR ou de l’IDO avec des médicaments améliore la force musculaire chez les vieilles souris.

Le projet de Fulzele vise à mieux comprendre comment l'interaction de la kynurénine avec l'AhR affecte la mitophagie, une dégradation naturelle de nos centrales cellulaires qui est essentiellement conçue pour « sortir les déchets » en éliminant les parties non fonctionnelles, explique Fulzele, et aider les mitochondries à continuer de fonctionner à un coût élevé.

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Toutes les cellules possèdent des mitochondries et certaines cellules, comme nos cellules musculaires idéalement actives, en possèdent un grand nombre. Il a été démontré que la suppression de la dégradation du tryptophane et, par conséquent, de l’accumulation de kynurénine augmente la durée de vie des mouches, des vers et des chauves-souris. "À mesure que nous vieillissons, un dysfonctionnement mitochondrial se produit et la kynurénine est l'un des facteurs en cause", explique Fulzele.

Il étudie également le vieillissement connexe des cellules souches, qui produisent plus facilement des os et des muscles dans notre jeunesse pour les maintenir forts. Les cellules sénescentes ne sont pas mortes, juste moins actives, notamment en termes de capacité à se diviser, ce qui peut être une bonne chose en cas de cancer. Mais ces cellules moins actives sont aussi considérées comme des signes de vieillissement et certaines thérapies visent même à les éliminer dans le cadre d’une stratégie anti-âge. Et leurs dommages peuvent se propager car les cellules sénescentes sécrètent de nombreux facteurs pro-inflammatoires qui peuvent affecter leurs cellules voisines et l'organisme, explique Fulzele.

Avec tous les yeux rivés sur un scénario clinique préventif, il administre à des souris des inhibiteurs d’IDO, l’équivalent d’humains d’environ 50 ans, conçus pour réduire les niveaux de kynurénine et aider à rétablir des niveaux sains de mitophagie et à prévenir le vieillissement prématuré. Le traitement sera administré deux fois par jour pendant trois mois, une période longue en années souris, puis Fulzele étudiera les effets sur les os et les muscles. Pour aider également à identifier le meilleur point d’intervention, il adopte une approche similaire pour administrer les inhibiteurs de l’AhR.

McGee-Lawrence se concentre sur la compréhension des différences entre les sexes en matière de perte osseuse, car même si l'ostéoporose touche à la fois les hommes et les femmes, elle est plus fréquente chez les femmes. L'œstrogène, une hormone sexuelle, est essentiel à la santé des os, et les femmes sont généralement considérées comme présentant un risque plus élevé d'ostéoporose à mesure qu'elles vieillissent, car les niveaux d'œstrogènes chutent considérablement pendant la ménopause. Les scientifiques ont prouvé que la kynurénine joue également un rôle dans les différences entre les sexes en ayant un impact plus néfaste sur les ostéoblastes formant les os chez les femmes.

L'équipe de McGee-Lawrence étudie donc les effets des œstrogènes ainsi que des glucocorticoïdes, des hormones stéroïdes qui réduisent naturellement l'inflammation. Les récepteurs des glucocorticoïdes et les récepteurs des œstrogènes appartiennent à la même grande famille de récepteurs appelés récepteurs nucléaires, qui participent à la régulation de nombreuses fonctions physiologiques importantes telles que la reproduction et l'inflammation. Ils soupçonnent et ont des preuves qu'une communication altérée entre la kynurénine et l'AhR et une communication ultérieure avec les récepteurs des œstrogènes et des glucocorticoïdes sont à l'origine de cet effet disproportionné chez les femmes.

Leur laboratoire développe également une souris qui élimine l'AhR spécifiquement dans les os, et le laboratoire de Hamrick fait de même dans les muscles pour mieux comprendre les effets individuels et savoir si, comme ils le soupçonnent, l'amélioration de la santé de l'un aidera l'autre.

Parce que la kynurénine est ce qui induit les ostéoclastes mangeurs d'os, l'un des points d'intervention actuels des scientifiques - ; IDO ou AhR- ; agirait avant le point d'action des bisphosphonates couramment utilisés dans l'ostéoporose, qui normalisent le processus de formation osseuse par les ostéoblastes et de résorption osseuse par les ostéoclastes. Mais comme l’a noté Hamrick, ils pourraient également être utilisés en synergie avec des bisphosphonates vieux de plusieurs décennies.

«Nous nous concentrons sur l'extension de la durée de vie de la santé», déclare Isales à propos de l'accent mis par le groupe sur une vie plus saine, et pas seulement sur plus d'années. « Garder vos muscles et vos os en bonne santé vous aidera à rester actif plus longtemps », explique McGee-Lawrence. "En restant actif plus longtemps, vous pouvez augmenter votre espérance de vie, ce qui signifie que nous ne pourrons pas nécessairement aider les gens à vivre plus longtemps, mais nous pouvons les aider à rester en meilleure santé plus longtemps."

Le NAD+, ou nicotinamide adénine dinucléotide, que la kynurénine aide à produire si bien lorsque nous sommes plus jeunes, est naturellement utilisé par les centrales électriques des cellules pour produire de l'énergie afin que les cellules puissent fonctionner de manière optimale, et constitue un élément important de la recherche sur le vieillissement.

Le tryptophane étant un acide aminé essentiel, nous devons le consommer car notre corps ne le produit pas. Alors que la plupart d’entre nous pensent probablement que la dinde est riche en tryptophane, le lait entier et le thon sont à la hauteur de la volaille, tout comme l’avoine, le fromage et les noix. Le tryptophane circule dans la concentration la plus faible des huit acides aminés essentiels, mais il contient le plus de produits de dégradation appelés métabolites, explique Isales.

David Munn, MD, oncologue pédiatrique et codirecteur du programme d'immunothérapie pédiatrique MCG, et Andrew Mellor, PhD, ancien immunologiste MCG, ont rapporté dans la revue Science en 1998 que le fœtus utilise l'IDO pour éviter le rejet par le système immunitaire de la mère. Ils ont vite appris que les tumeurs utilisent également l’IDO pour se protéger et ont collaboré avec NewLink Genetics pour développer l’un des premiers inhibiteurs de l’IDO au début des années 2000. L’inhibiteur IDO qu’ils ont co-développé est actuellement étudié chez des enfants atteints de cancer au Georgia Cancer Center et à l’hôpital pour enfants de Géorgie.

Source:

Collège médical de Géorgie à l'Université d'Augusta

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