Il National Institutes of Health sta finanziando un’iniziativa quinquennale da 11 milioni di dollari

Il National Institutes of Health sta finanziando un’iniziativa quinquennale da 11 milioni di dollari

Le conversazioni tra le nostre ossa e i nostri muscoli cambiano con l'avanzare dell'età, ed entrambi sono più deboli per questo, affermano gli scienziati del Medical College of Georgia.

Stanno conducendo un’iniziativa quinquennale da 11 milioni di dollari (PO1AGO36675) finanziata dal National Institutes of Health per mantenere la conversazione, le nostre ossa e i nostri muscoli e, in definitiva, noi stessi, più forti, più a lungo.

Le ossa e i muscoli che ci sostengono sono in costante comunicazione e il loro benessere va di pari passo, afferma Carlos Isales, MD, capo della Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo di MCG e condirettore del Centro per l'invecchiamento sano. L'atrofia muscolare, o sarcopenia, è una delle principali cause di cadute, e le cadute sono una delle principali cause di fratture ossee, comprese le fratture dell'anca comuni e potenzialmente debilitanti.

Isales; Mark Hamrick, PhD, biologo osseo e muscolare e co-direttore del Center for Healthy Aging; Sadanand Fulzele, PhD, ricercatore sull'invecchiamento presso la Facoltà di Medicina; e Meghan McGee-Lawrence, PhD, ingegnere biomedico presso la Divisione di biologia cellulare e anatomia, sono i principali ricercatori sulla rinnovata estensione della sovvenzione del progetto del programma NIH, che identificherà i punti iniziali e ottimali per nuovi interventi per cambiare queste dinamiche in una popolazione che invecchia che sta esplodendo poiché tutti i 73 milioni di baby boomer compiranno 65 anni entro il 2030.

All'inizio delle complesse dinamiche biologiche che possono andare storte con l'età c'è il triptofano, un amminoacido essenziale che molti di noi associano al fatto di farci venire sonno dopo una grande cena a base di tacchino. Ma Isales definisce il triptofano “un importante elemento centrale del metabolismo” che ci aiuta a produrre e mantenere importanti proteine, enzimi e persino neurotrasmettitori che consentono alle cellule cerebrali di comunicare tra loro e con altri tipi di cellule, come la comunicazione costante tra il nostro cervello e il nostro corpo così possiamo tendere i nostri muscoli e muovere le gambe.

Nel corso della vita, l’enzima naturale indolammina 2,3-diossigenasi 1, probabilmente meglio conosciuto per il suo ruolo nella soppressione dell’infiammazione, scompone il triptofano in prodotti utilizzabili come la chinurenina e l’acido picolinico, che sono noti per svolgere un ruolo importante nella produzione di carburante per le nostre centrali elettriche cellulari, o mitocondri.

Ma come per tante funzioni naturali, la relazione diventa sbilanciata nel tempo. I nostri livelli di triptofano tendono a diminuire mentre i livelli di IDO1 tendono ad aumentare.

Livelli più alti di IDO1 significano che una maggiore quantità di triptofano disponibile viene convertito in chinurenina, che ora ha maggiori probabilità di legarsi al recettore degli idrocarburi arilici, o AhR, che è già stato collegato a vasi sanguigni rigidi e invecchiati nei topi e negli esseri umani. Questa connessione significa che la chinurenina danneggia invece le centrali elettriche cellulari, aumenta l’infiammazione e in generale invecchia muscoli e ossa.

C'è un'infiammazione che aumenta l'IDO1, che ora dirige tutto il triptofano verso la via della chinurenina, che contribuisce anche alla depressione, all'Alzheimer e alle malattie cardiovascolari.

Mark Hamrick, co-direttore del Center for Healthy Aging, Medical College of Georgia presso l'Università di Augusta

“Questi due sistemi non sono progettati affinché le persone possano vivere fino a 100 anni”, osserva Isales, e diventano invece ingredienti di una ricetta per il disastro. Il team dell'MCG è stato tra i primi a studiare il modo in cui gli ingredienti si svolgono nei muscoli e nelle ossa che invecchiano, mentre altri che studiavano il cancro hanno prima collegato la chinurenina all'AhR e le possibili conseguenze negative.

Nelle ossa e nei muscoli, gli scienziati dell'MCG affermano che l'attivazione del recettore da parte della chinurenina provoca uno stress ossidativo distruttivo che danneggia le centrali elettriche, che indebolisce ossa e muscoli perché le cellule non hanno l'energia di cui hanno bisogno. “Questa è la nostra idea”, afferma Hamrick.

"Se riusciamo a prevenire l'attivazione dell'AhR, possiamo prevenire alcuni degli effetti negativi che abbiamo osservato", afferma McGee-Lawrence, sottolineando che i farmaci utilizzati per questi studi erano progettati per inibire il recettore nel cancro.

Stanno anche studiando gli effetti degli inibitori dell'IDO1, anch'essi in sperimentazione clinica per il cancro. Inoltre, eliminano ciascuno di questi attori chiave dall’equazione attraverso la manipolazione genetica sia per chiarire ulteriormente il loro ruolo in questo scenario di invecchiamento sia per identificare il posto migliore in cui intervenire.

Il risultato finale potrebbe significare che il trattamento delle ossa potrebbe aiutare a ripristinare la salute dei muscoli e/o viceversa, contribuendo a ripristinare conversazioni più sane tra i due, afferma Hamrick. Infatti, una classe di farmaci esistenti chiamati bifosfonati, che penetrano nell'osso e sono ora ampiamente utilizzati per trattare l'osteoporosi, potrebbero essere un buon meccanismo per fornire un trattamento aggiuntivo e mirato, dice.

Un progetto guidato da Hamrick e Isales sta testando la loro ipotesi secondo cui fornire meno chinurenina o inibire la segnalazione AhR dovrebbe essere una buona strategia terapeutica. Eliminano l'IDO, che converte il triptofano in chinurenina nelle ossa o nei muscoli, e fanno lo stesso con l'AhR, che attiva la chinurenina, e poi studiano gli effetti sulla salute delle ossa e dei muscoli quando i topi invecchiano.

Per migliorare il bene che Kynurenine può fare, ad esempio: concentrando le cellule staminali invecchiate sulla formazione di ossa e muscoli, forniscono anche alcuni dei suoi utili metaboliti ai topi anziani con l'idea che il danno correlato all'età alle ossa e ai muscoli può essere invertito e che il giusto cocktail di questi metaboliti potrebbe presto essere un buon intervento dietetico per proteggere meglio ossa e muscoli.

Questi cocktail probabilmente conterranno anche triptofano poiché ha molti contributi positivi come: B. più melatonina, che è importante per il sonno, e più neurotrasmettitore serotonina, che è importante per una varietà di funzioni come l'attenzione, il comportamento e la respirazione.

Isales e Hamrick continuano anche a esplorare l'accoppiamento chiaramente distruttivo di Kynurenine e AhR. Il team scientifico ha prove che la chinurenina aumenta significativamente con l’età negli esseri umani e che questi livelli elevati sono associati alla fragilità. Hanno dimostrato in laboratorio che la chinurenina innesca l’atrofia muscolare e aumenta l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno dannose, o ROS, nelle cellule muscolari, portando all’invecchiamento cellulare, e che l’inibizione dell’AhR riduce queste conseguenze, mentre l’inibizione dell’AhR o dell’IDO con farmaci migliora la forza muscolare nei topi anziani.

Il progetto di Fulzele sta lavorando per ricostruire meglio il modo in cui l'interazione della chinurenina con AhR influenza la mitofagia, un degrado naturale delle nostre centrali cellulari che è essenzialmente progettato per "portare fuori la spazzatura" eliminando le parti non funzionanti, dice Fulzele, e aiutare i mitocondri a continuare a funzionare a un costo elevato.

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Tutte le cellule hanno mitocondri e alcune cellule, come le nostre cellule muscolari idealmente attive, ne hanno molti. È stato dimostrato che sopprimendo la degradazione del triptofano e di conseguenza l'accumulo di chinurenina si aumenta la durata della vita di mosche, vermi e pipistrelli. "Con l'avanzare dell'età, si verifica una disfunzione mitocondriale e la chinurenina è uno dei fattori", afferma Fulzele.

Studia anche il relativo invecchiamento delle cellule staminali, che producono ossa e muscoli più facilmente nella nostra giovinezza per mantenerli entrambi forti. Le cellule senescenti non sono morte, sono solo meno attive, soprattutto in termini di capacità di dividersi, il che può essere positivo nel cancro. Ma queste cellule meno attive sono anche considerate segni di invecchiamento e alcune terapie mirano addirittura a eliminarle come strategia antietà. E il loro danno può diffondersi perché le cellule senescenti secernono numerosi fattori pro-infiammatori che possono influenzare le cellule vicine e il corpo, dice Fulzele.

Con tutti gli occhi puntati su uno scenario clinico preventivo, sta somministrando inibitori IDO a topi, l'equivalente di esseri umani di circa 50 anni, progettati per ridurre i livelli di chinurenina e aiutare a ripristinare livelli sani di mitofagia e prevenire l'invecchiamento precoce. Il trattamento verrà somministrato due volte al giorno per tre mesi, un periodo lungo in anni di topo, poi Fulzele ne studierà gli effetti su ossa e muscoli. Per aiutare anche a identificare il miglior punto di intervento, adotta un approccio simile alla somministrazione degli inibitori AhR.

McGee-Lawrence si concentra sulla comprensione delle differenze di genere nella perdita ossea perché, sebbene l'osteoporosi colpisca sia uomini che donne, è più comune nelle donne. L’ormone sessuale estrogeno è fondamentale per la salute delle ossa e le donne sono generalmente considerate a maggior rischio di osteoporosi con l’avanzare dell’età perché i livelli di estrogeni diminuiscono significativamente durante la menopausa. Gli scienziati hanno prove che la chinurenina svolge anche un ruolo nelle differenze sessuali avendo un impatto più dannoso sugli osteoblasti che formano le ossa delle donne.

Quindi il team di McGee-Lawrence sta studiando gli effetti degli estrogeni e dei glucocorticoidi, ormoni steroidei che riducono naturalmente l'infiammazione. I recettori dei glucocorticoidi e quelli degli estrogeni appartengono alla stessa grande famiglia di recettori chiamati recettori nucleari, che sono coinvolti nella regolazione di molte importanti funzioni fisiologiche come la riproduzione e l’infiammazione. Sospettano e hanno prove che l'alterata comunicazione tra chinurenina e AhR e la successiva comunicazione con i recettori degli estrogeni e dei glucocorticoidi sono alla base di questo effetto sproporzionato nelle donne.

Il loro laboratorio sta anche sviluppando un topo che elimina l'AhR specificamente nelle ossa, e il laboratorio di Hamrick sta facendo lo stesso nei muscoli per comprendere meglio gli effetti individuali e se, come sospettano, migliorare la salute di uno aiuterà l'altro.

Perché la chinurenina è ciò che induce gli osteoclasti mangiatori di ossa, uno degli attuali punti di intervento degli scienziati -; IDO o AhR-; agirebbe prima del punto d'azione dei bifosfonati comunemente usati nell'osteoporosi, che normalizzano il processo di formazione ossea da parte degli osteoblasti e di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Ma come ha osservato Hamrick, probabilmente potrebbero anche essere usati in sinergia con i bifosfonati vecchi di decenni.

"Siamo concentrati sull'estensione della durata della salute", afferma Isales riferendosi all'enfasi del gruppo sul vivere una vita più sana, non solo più anni. "Mantenere muscoli e ossa sani ti aiuterà a rimanere attivo più a lungo", afferma McGee-Lawrence. "Rimanendo attivi più a lungo, puoi aumentare la tua durata di salute, il che significa che potremmo non essere necessariamente in grado di aiutare le persone a vivere più a lungo, ma possiamo aiutarle a rimanere più sane più a lungo."

Il NAD+, o nicotinammide adenina dinucleotide, che la chinurenina aiuta a produrre così bene quando siamo più giovani, è naturalmente utilizzato dalle centrali elettriche delle cellule per produrre energia in modo che le cellule possano funzionare in modo ottimale ed è un grande obiettivo nella ricerca sull'invecchiamento.

Poiché il triptofano è un amminoacido essenziale, dobbiamo consumarlo perché il nostro corpo non lo produce. Mentre la maggior parte di noi probabilmente pensa che il tacchino sia ricco di triptofano, il latte intero e il tonno sono proprio allo stesso livello del pollame, così come l'avena, il formaggio e le noci. Il triptofano circola nella concentrazione più bassa degli otto aminoacidi essenziali, ma ha il maggior numero di prodotti di decomposizione chiamati metaboliti, afferma Isales.

David Munn, MD, oncologo pediatrico e co-direttore del Programma di immunoterapia pediatrica MCG, e Andrew Mellor, PhD, ex immunologo MCG, hanno riferito sulla rivista Science nel 1998 che il feto utilizza l'IDO per evitare il rigetto da parte del sistema immunitario della madre. Ben presto appresero che anche i tumori utilizzano l'IDO per proteggersi e all'inizio degli anni 2000 collaborarono con NewLink Genetics per sviluppare uno dei primi inibitori dell'IDO. L’inibitore IDO che hanno co-sviluppato è attualmente in fase di studio su bambini malati di cancro presso il Georgia Cancer Center e l’Ospedale pediatrico della Georgia.

Fonte:

Medical College della Georgia presso l'Università di Augusta

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