Nacionālie veselības institūti finansē piecu gadu iniciatīvu par 11 miljoniem ASV dolāru

Nacionālie veselības institūti finansē piecu gadu iniciatīvu par 11 miljoniem ASV dolāru

Sarunas starp mūsu kauliem un muskuļiem mainās līdz ar vecumu, un abi tam ir vājāki, saka Džordžijas Medicīnas koledžas zinātnieki.

Viņi vada piecus gadus ilgu 11 miljonu ASV dolāru iniciatīvu (PO1AGO36675), ko finansē Nacionālie veselības institūti, lai saglabātu sarunu, mūsu kaulus un muskuļus un galu galā arī mūs stiprākus un ilgāk.

Kauli un muskuļi, kas mūs notur, pastāvīgi sazinās, un viņu labklājība iet roku rokā, saka Karloss Isaless, MD, MCG Endokrinoloģijas, diabēta un vielmaiņas nodaļas vadītājs un Veselīgas novecošanas centra līdzdirektors. Muskuļu novājēšana jeb sarkopēnija ir galvenais kritienu cēlonis, un kritieni ir galvenais kaulu lūzumu cēlonis, tostarp bieži sastopami un potenciāli novājinoši gūžas kaula lūzumi.

Isales; Marks Hamriks, PhD, kaulu un muskuļu biologs un Veselīgas novecošanas centra līdzdirektors; Sadanands Fulzele, PhD, novecošanas pētnieks Medicīnas skolā; un Meghan McGee-Lawrence, PhD, biomedicīnas inženiere Šūnu bioloģijas un anatomijas nodaļā, ir galvenās pētnieces saistībā ar atjaunoto NIH programmas projekta granta pagarināšanu, kas noteiks agrīnus, optimālus punktus jauniem pasākumiem, lai mainītu šo dinamiku novecojošā sabiedrībā, kas strauji pieaug, jo visiem 73 miljoniem bērnu uzplaukuma 2035. gadu aprit.

Sarežģītās bioloģiskās dinamikas sākumā, kas var noiet greizi ar vecumu, ir triptofāns, neaizstājamā aminoskābe, kas daudziem no mums asociējas ar miegainību pēc lielām tītara vakariņām. Bet Isales sauc triptofānu par "svarīgu vielmaiņas centru", kas palīdz mums ražot un uzturēt svarīgus proteīnus, fermentus un pat neirotransmiterus, kas ļauj smadzeņu šūnām sazināties savā starpā un ar citiem šūnu veidiem, piemēram, pastāvīgu saziņu starp mūsu smadzenēm un ķermeni, lai mēs varētu sasprindzināt muskuļus un kustināt kājas.

Dzīves laikā dabiskais enzīms indoleamīns 2,3-dioksigenāze 1, kas, iespējams, ir labāk pazīstams ar savu lomu iekaisuma nomākšanā, sadala triptofānu izmantojamos produktos, piemēram, kinurenīnā un pikolīnskābē, kam, kā zināms, ir svarīga loma degvielas ražošanā mūsu šūnu spēkstacijām vai mitohondrijiem.

Bet, tāpat kā ar daudzām dabiskām funkcijām, attiecības laika gaitā kļūst nelīdzsvarotas. Mūsu triptofāna līmenim ir tendence samazināties, savukārt IDO1 līmenim ir tendence palielināties.

Augstāks IDO1 līmenis nozīmē, ka vairāk pieejamā triptofāna tiek pārveidots par kinurenīnu, kas tagad, visticamāk, saistās ar arilogļūdeņraža receptoru jeb AhR, kas jau ir saistīts ar stīviem, novecojošiem asinsvadiem pelēm un cilvēkiem. Šis savienojums nozīmē, ka kinurenīns bojā šūnu spēkstacijas, palielina iekaisumu un kopumā noveco muskuļus un kaulus.

Jums ir iekaisums, kas palielina IDO1, kas tagad visu triptofānu novirza uz kinurenīna ceļu, kas arī veicina depresiju, Alcheimera slimību un sirds un asinsvadu slimības.

Marks Hemriks, Augustas Universitātes Džordžijas Medicīnas koledžas Veselīgas novecošanas centra līdzdirektors

"Šīs divas sistēmas nav paredzētas, lai cilvēki dzīvotu līdz 100 gadiem," atzīmē Isales, un tā vietā tās kļūst par katastrofas receptes sastāvdaļām. MCG komanda bija viena no pirmajām, kas pētīja, kā sastāvdaļas attīstās novecojošajos muskuļos un kaulos, savukārt citi, kas pētīja vēzi, vispirms saistīja kinurenīnu ar AhR un iespējamām negatīvajām sekām.

MCG zinātnieki saka, ka kinurenīna receptoru aktivizēšana kaulos un muskuļos izraisa destruktīvu oksidatīvo stresu, kas bojā spēkstacijas, kas vājina kaulus un muskuļus, jo šūnām nav vajadzīgās enerģijas. "Tā ir mūsu ideja," saka Hemriks.

"Ja mēs varam novērst AhR aktivāciju, mēs varam novērst dažas sliktas lietas, ko esam redzējuši," saka McGee-Lawrence, norādot, ka zāles, ko viņi izmantoja šajos pētījumos, bija paredzētas vēža receptoru inhibēšanai.

Viņi arī pēta IDO1 inhibitoru iedarbību, kas arī ir vēža klīniskajos pētījumos. Turklāt viņi ar ģenētisku manipulāciju palīdzību izņem katru no šiem galvenajiem spēlētājiem no vienādojuma, lai gan vēl vairāk noskaidrotu viņu lomu šajā novecošanas scenārijā, gan noteiktu labāko vietu, kur iejaukties.

Gala rezultāts varētu nozīmēt, ka kaulu ārstēšana varētu palīdzēt atjaunot muskuļu veselību un/vai otrādi, palīdzot atjaunot veselīgākas sarunas starp abiem, saka Hamriks. Faktiski esošo zāļu klase, ko sauc par bisfosfonātiem, kas iekļūst kaulos un tagad tiek plaši izmantoti osteoporozes ārstēšanai, varētu būt labs mehānisms, lai nodrošinātu papildu, mērķtiecīgu ārstēšanu, viņš saka.

Hamrick un Isales vadītais projekts pārbauda viņu hipotēzi, ka laba terapeitiskā stratēģija ir mazāk kinurenīna vai AhR signālu kavēšanas. Viņi izslēdz IDO, kas pārvērš triptofānu par kinurenīnu kaulos vai muskuļos, un dara to pašu ar AhR, kas aktivizē kinurenīnu, un pēc tam pēta ietekmi uz kaulu un muskuļu veselību, pelēm novecojot.

Lai uzlabotu Kynurenine sniegto labumu, piemēram: piemēram, koncentrējot novecojošās cilmes šūnas uz kaulu un muskuļu veidošanos, tās arī dod dažus no tā noderīgajiem metabolītiem gados vecām pelēm ar domu, ka ar vecumu saistītos kaulu un muskuļu bojājumus var novērst un ka pareizais šo metabolītu kokteilis drīzumā varētu būt laba uztura iejaukšanās, lai labāk aizsargātu kaulus un muskuļus.

Šajos kokteiļos, iespējams, būs arī triptofāns, jo tam ir daudz pozitīvu ieguldījumu, piemēram: B. vairāk melatonīna, kas ir svarīgs miegam, un vairāk neirotransmitera serotonīna, kas ir svarīgs dažādām funkcijām, piemēram, uzmanībai, uzvedībai un elpošanai.

Isales un Hamrick arī turpina izpētīt nepārprotami destruktīvo Kynurenine un AhR pāri. Zinātniskajai komandai ir pierādījumi, ka kinurenīna līmenis cilvēkiem ievērojami palielinās līdz ar vecumu un ka šis augstais līmenis ir saistīts ar vājumu. Laboratorijā ir pierādīts, ka kinurenīns izraisa muskuļu izsīkumu un palielina kaitīgo reaktīvo skābekļa sugu jeb ROS uzkrāšanos muskuļu šūnās, izraisot šūnu novecošanos, un ka AhR inhibēšana samazina šīs sekas, savukārt AhR vai IDO inhibēšana ar zālēm uzlabo muskuļu spēku vecām pelēm.

Fulzele projekts strādā, lai labāk apvienotu to, kā kinurenīna mijiedarbība ar AhR ietekmē mitofagiju, mūsu šūnu spēkstaciju dabisku degradāciju, kas būtībā ir paredzēta, lai "iznestu atkritumus", likvidējot nefunkcionējošās daļas, un palīdz mitohondrijiem turpināt darboties ar augstām izmaksām.

Narkotiku atklāšanas e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Visās šūnās ir mitohondriji, un dažām šūnām, piemēram, mūsu ideāli aktīvajām muskuļu šūnām, ir daudz no tiem. Ir pierādīts, ka triptofāna sadalīšanās un līdz ar to kinurenīna uzkrāšanās nomākšana palielina mušu, tārpu un sikspārņu dzīves ilgumu. "Mums novecojot, rodas mitohondriju disfunkcija, un kinurenīns ir viens no faktoriem," saka Fulzele.

Viņš arī pēta ar to saistīto cilmes šūnu novecošanos, kas mūsu jaunībā vieglāk ražo kaulus un muskuļus, lai saglabātu abus stiprus. Novecojošās šūnas nav mirušas, tikai mazāk aktīvas, jo īpaši attiecībā uz spēju dalīties, kas var būt laba vēža gadījumā. Taču šīs mazāk aktīvās šūnas tiek uzskatītas arī par novecošanas pazīmēm, un dažu terapiju mērķis ir pat tās novērst kā pretnovecošanās stratēģiju. Un to bojājumi var izplatīties, jo novecojošās šūnas izdala daudzus iekaisuma faktorus, kas var ietekmēt blakus esošās šūnas un ķermeni, saka Fulzele.

Raugoties uz klīnisko scenāriju, kas ir preventīvs, viņš pelēm ievada IDO inhibitorus, kas ir līdzvērtīgi aptuveni 50 gadus veciem cilvēkiem, kuri ir paredzēti, lai samazinātu kinurenīna līmeni un palīdzētu atjaunot veselīgu mitofagijas līmeni un novērstu priekšlaicīgu novecošanos. Ārstēšana tiks veikta divas reizes dienā trīs mēnešus, ilgu laiku peļu gados, pēc tam Fulzele pētīs ietekmi uz kauliem un muskuļiem. Lai arī palīdzētu noteikt labāko iejaukšanās punktu, viņš izmanto līdzīgu pieeju AhR inhibitoru ievadīšanai.

McGee-Lawrence koncentrējas uz izpratni par dzimumu atšķirībām kaulu zudumā, jo, lai gan osteoporoze skar gan vīriešus, gan sievietes, tā ir biežāk sastopama sievietēm. Dzimumhormona estrogēns ir kaulu veselības atslēga, un parasti tiek uzskatīts, ka sievietes vecumā ir pakļautas lielākam osteoporozes riskam, jo ​​menopauzes laikā estrogēna līmenis ievērojami pazeminās. Zinātniekiem ir pierādījumi, ka kinurenīnam ir arī nozīme dzimumu atšķirībās, jo tam ir lielāka ietekme uz sieviešu kaulu veidojošajiem osteoblastiem.

Tātad McGee-Lawrence komanda pēta estrogēna, kā arī glikokortikoīdu, steroīdu hormonu, kas dabiski samazina iekaisumu, ietekmi. Glikokortikoīdu receptori un estrogēnu receptori pieder vienai un tai pašai lielai receptoru saimei, ko sauc par kodolreceptoriem, kas ir iesaistīti daudzu svarīgu fizioloģisko funkciju, piemēram, reprodukcijas un iekaisuma, regulēšanā. Viņiem ir aizdomas, un viņiem ir pierādījumi, ka šīs nesamērīgās ietekmes pamatā ir izmainīta saziņa starp kinurenīnu un AhR un sekojoša saziņa ar estrogēna un glikokortikoīdu receptoriem.

Viņu laboratorija arī izstrādā peli, kas izsit AhR tieši kaulos, un Hamrick laboratorija to pašu dara muskuļos, lai labāk izprastu individuālo ietekmi un to, vai, kā viņiem ir aizdomas, viena veselības uzlabošana palīdzēs otram.

Tā kā kinurenīns ir tas, kas inducē kaulus ēdošos osteoklastus, kas ir viens no zinātnieku pašreizējiem iejaukšanās punktiem -; IDO vai AhR-; iedarbotos pirms osteoporozes biežāk lietoto bisfosfonātu darbības punkta, kas normalizē osteoblastu kaulu veidošanās procesu un osteoklastu kaulu rezorbciju. Bet, kā atzīmēja Hamriks, tos, iespējams, varētu izmantot arī sinerģiski ar gadu desmitiem veciem bisfosfonātiem.

"Mēs koncentrējamies uz veselības ilguma pagarināšanu," Isales saka par grupas uzsvaru uz veselīgāku dzīvi, nevis tikai uz vairākiem gadiem. “Saglabājot muskuļus un kaulus veselus, varēsit ilgāk palikt aktīvam,” saka Makgī Lorenss. "Paliekot aktīvam ilgāk, jūs varat palielināt savu veselības ilgumu, kas nozīmē, ka mēs, iespējams, nevaram palīdzēt cilvēkiem dzīvot ilgāk, bet mēs varam palīdzēt viņiem ilgāk palikt veselīgākiem."

NAD+ jeb nikotīnamīda adenīna dinukleotīds, ko kinurenīns palīdz tik labi ražot, kad mēs esam jaunāki, dabiski izmanto šūnu spēkstacijas, lai ražotu enerģiju, lai šūnas varētu funkcionēt optimāli, un liela uzmanība tiek pievērsta novecošanas pētījumos.

Tā kā triptofāns ir neaizvietojama aminoskābe, mums tā ir jālieto, jo mūsu ķermenis to neražo. Lai gan lielākā daļa no mums, iespējams, domā, ka tītara gaļā ir daudz triptofāna, pilnpiens un tuncis ir līdzvērtīgi mājputnu gaļai, tāpat kā auzas, siers un rieksti. Triptofāns cirkulē vismazākajā koncentrācijā no astoņām neaizvietojamajām aminoskābēm, bet tajā ir visvairāk sadalīšanās produktu, ko sauc par metabolītiem, saka Isales.

Deivids Munns, MD, bērnu onkologs un MCG bērnu imunoterapijas programmas līdzdirektors, un Endrjū Melors, PhD, bijušais MCG imunologs, žurnālā Science 1998. gadā ziņoja, ka auglis izmanto IDO, lai izvairītos no mātes imūnsistēmas atgrūšanas. Viņi drīz uzzināja, ka audzēji arī izmanto IDO aizsardzībai, un sadarbojās ar NewLink Genetics, lai 2000. gadu sākumā izstrādātu vienu no pirmajiem IDO inhibitoriem. IDO inhibitors, ko viņi kopīgi izstrādāja, pašlaik tiek pētīts bērniem ar vēzi Džordžijas vēža centrā un Džordžijas bērnu slimnīcā.

Avots:

Džordžijas Medicīnas koledža Augusta universitātē

.