De National Institutes of Health financiert een vijfjarig initiatief van 11 miljoen dollar

De National Institutes of Health financiert een vijfjarig initiatief van 11 miljoen dollar

De gesprekken tussen onze botten en spieren veranderen naarmate we ouder worden, en beide worden daardoor zwakker, zeggen wetenschappers van het Medical College of Georgia.

Ze leiden een vijfjarig initiatief van 11 miljoen dollar (PO1AGO36675), gefinancierd door de National Institutes of Health, om het gesprek, onze botten en spieren, en uiteindelijk ons, langer sterker te houden.

De botten en spieren die ons overeind houden staan ​​voortdurend met elkaar in verbinding, en hun welzijn gaat hand in hand, zegt Carlos Isales, MD, hoofd van de afdeling Endocrinologie, Diabetes en Metabolisme van MCG en mededirecteur van het Center for Healthy Ageing. Spierverspilling, of sarcopenie, is een belangrijke oorzaak van vallen, en vallen is een belangrijke oorzaak van botfracturen, waaronder veel voorkomende en mogelijk invaliderende heupfracturen.

Ik verkoop; Mark Hamrick, PhD, bot- en spierbioloog en mededirecteur van het Center for Healthy Ageing; Sadanand Fulzele, PhD, een ouder wordende onderzoeker aan de School of Medicine; en Meghan McGee-Lawrence, PhD, een biomedisch ingenieur bij de afdeling Celbiologie en Anatomie, zijn hoofdonderzoekers van de hernieuwde verlenging van de NIH Program Project-subsidie, die vroege, optimale punten zal identificeren voor nieuwe interventies om deze dynamiek te veranderen in een vergrijzende bevolking die explodeert nu alle 73 miljoen babyboomers in 2030 65 worden.

Aan het begin van de complexe biologische dynamiek die met de leeftijd mis kan gaan, staat tryptofaan, een essentieel aminozuur dat velen van ons associëren met het slaperig maken na een groot kalkoendiner. Maar Isales noemt tryptofaan ‘een belangrijk onderdeel van de stofwisseling’ dat ons helpt bij het produceren en onderhouden van belangrijke eiwitten, enzymen en zelfs neurotransmitters die ervoor zorgen dat hersencellen met elkaar en met andere celtypen kunnen communiceren, zoals de constante communicatie tussen onze hersenen en ons lichaam, zodat we onze spieren kunnen spannen en onze benen kunnen bewegen.

Gedurende het hele leven breekt het natuurlijke enzym indoleamine 2,3-dioxygenase 1, waarschijnlijk beter bekend om zijn rol bij het onderdrukken van ontstekingen, tryptofaan af tot bruikbare producten zoals kynurenine en picolinezuur, waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij de productie van brandstof voor onze cellulaire energiecentrales, of mitochondriën.

Maar zoals bij zoveel natuurlijke functies raakt de relatie na verloop van tijd uit balans. Onze tryptofaanniveaus hebben de neiging te dalen, terwijl de IDO1-niveaus de neiging hebben te stijgen.

Hogere IDO1-niveaus betekenen dat meer van het beschikbare tryptofaan wordt omgezet in kynurenine, dat zich nu waarschijnlijker zal binden aan de arylkoolwaterstofreceptor, of AhR, die al in verband is gebracht met stijve, verouderende bloedvaten bij muizen en mensen. Dit verband betekent dat kynurenine in plaats daarvan cellulaire energiecentrales beschadigt, ontstekingen verhoogt en in het algemeen spieren en botten veroudert.

Je hebt een ontsteking die de IDO1 verhoogt, waardoor al dat tryptofaan nu naar een kynurenineroute wordt gestuurd, wat ook bijdraagt ​​aan depressie, de ziekte van Alzheimer en hart- en vaatziekten.

Mark Hamrick, mededirecteur van het Center for Healthy Ageing, Medical College of Georgia aan de Augusta University

“Deze twee systemen zijn niet ontworpen om mensen tot in de honderd te laten leven”, merkt Isales op, en worden in plaats daarvan ingrediënten voor een recept voor een ramp. Het MCG-team was een van de eersten die onderzocht hoe de ingrediënten zich ontvouwen in verouderende spieren en botten, terwijl anderen die kanker bestudeerden eerst kynurenine in verband brachten met AhR en de mogelijke negatieve gevolgen.

In botten en spieren zeggen MCG-wetenschappers dat activering van de receptor door kynurenine destructieve oxidatieve stress veroorzaakt die de energiecentrales beschadigt, wat botten en spieren verzwakt omdat de cellen niet de energie hebben die ze nodig hebben. “Dat is ons idee”, zegt Hamrick.

"Als we de activering van AhR kunnen voorkomen, kunnen we enkele van de slechte dingen die we hebben gezien voorkomen", zegt McGee-Lawrence, waarbij hij opmerkt dat de medicijnen die ze voor deze onderzoeken gebruikten, ontworpen waren om de receptor bij kanker te remmen.

Ze bestuderen ook de effecten van remmers van IDO1, die ook in klinische onderzoeken naar kanker worden uitgevoerd. Bovendien halen ze elk van deze hoofdrolspelers uit de vergelijking door middel van genetische manipulatie om hun rol in dit vergrijzingsscenario verder te verduidelijken en de beste plaats te identificeren om in te grijpen.

Het eindresultaat zou kunnen betekenen dat het behandelen van botten de gezondheid van de spieren kan helpen herstellen en/of andersom, waardoor gezondere gesprekken tussen de twee kunnen worden hersteld, zegt Hamrick. In feite zou een klasse van bestaande medicijnen, bisfosfonaten genaamd, die het bot binnendringen en nu op grote schaal worden gebruikt om osteoporose te behandelen, een goed mechanisme kunnen zijn om aanvullende, gerichte behandeling te bieden, zegt hij.

Een project onder leiding van Hamrick en Isales test hun hypothese dat het toedienen van minder kynurenine of het remmen van AhR-signalering een goede therapeutische strategie zou moeten zijn. Ze schakelen IDO uit, dat tryptofaan omzet in kynurenine in botten of spieren, en doen hetzelfde met de AhR, die kynurenine activeert, en bestuderen vervolgens de effecten op de gezondheid van botten en spieren naarmate muizen ouder worden.

Om het goede dat Kynurenine kan doen te vergroten, zoals: bijvoorbeeld het richten van verouderende stamcellen op de vorming van botten en spieren, geven ze ook enkele van zijn nuttige metabolieten aan oudere muizen met het idee dat de leeftijdsgebonden schade aan botten en spieren kan worden teruggedraaid en dat de juiste cocktail van deze metabolieten binnenkort een goede dieetinterventie zou kunnen zijn om botten en spieren beter te beschermen.

Deze cocktails zullen waarschijnlijk ook tryptofaan bevatten, omdat het veel positieve bijdragen heeft, zoals: B. meer melatonine, wat belangrijk is voor de slaap, en meer van de neurotransmitter serotonine, wat belangrijk is voor een verscheidenheid aan functies zoals aandacht, gedrag en ademhaling.

Isales en Hamrick blijven ook de duidelijk destructieve combinatie van Kynurenine en AhR onderzoeken. Het wetenschappelijke team heeft bewijs dat kynurenine bij mensen aanzienlijk toeneemt met de leeftijd en dat deze hoge niveaus verband houden met kwetsbaarheid. Ze hebben in het laboratorium aangetoond dat kynurenine spierafbraak veroorzaakt en de accumulatie van schadelijke reactieve zuurstofsoorten, of ROS, in spiercellen verhoogt, wat leidt tot cellulaire veroudering, en dat het remmen van AhR deze gevolgen vermindert, terwijl het remmen van AhR of IDO met medicijnen de spierkracht bij oude muizen verbetert.

Het project van Fulzele probeert beter samen te stellen hoe de interactie van kynurenine met AhR de mitofagie beïnvloedt, een natuurlijke afbraak van onze cellulaire krachtcentrales die in wezen is ontworpen om "het afval buiten te zetten" door niet-functionerende delen te elimineren, zegt Fulzele, en om de mitochondriën te helpen blijven functioneren tegen hoge kosten.

E-boek voor het ontdekken van geneesmiddelen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Alle cellen hebben mitochondriën en sommige cellen, zoals onze idealiter actieve spiercellen, hebben er veel. Er is aangetoond dat het onderdrukken van de afbraak van tryptofaan en daarmee de ophoping van kynurenine de levensduur van vliegen, wormen en vleermuizen verlengt. "Naarmate we ouder worden, treedt er mitochondriale disfunctie op en kynurenine is een van de factoren", zegt Fulzele.

Hij bestudeert ook de daarmee samenhangende veroudering van stamcellen, die in onze jeugd gemakkelijker botten en spieren produceren om beide sterk te houden. Senescente cellen zijn niet dood, maar minder actief, vooral wat betreft hun vermogen om te delen, wat een goede zaak kan zijn bij kanker. Maar deze minder actieve cellen worden ook beschouwd als tekenen van veroudering en sommige therapieën zijn zelfs bedoeld om ze te elimineren als een anti-verouderingsstrategie. En hun schade kan zich verspreiden omdat verouderde cellen talloze pro-inflammatoire factoren afscheiden die hun aangrenzende cellen en het lichaam kunnen beïnvloeden, zegt Fulzele.

Met alle ogen gericht op een klinisch scenario dat preventief is, dient hij IDO-remmers toe aan muizen, het equivalent van ongeveer 50-jarige mensen, die zijn ontworpen om de kynureninespiegels te verlagen en te helpen gezonde niveaus van mitofagie te herstellen en voortijdige veroudering te voorkomen. De behandeling wordt drie maanden lang tweemaal daags gegeven, een lange tijd in muisjaren, daarna gaat Fulzele de effecten op botten en spieren bestuderen. Om ook te helpen bij het identificeren van het beste interventiepunt, hanteert hij een vergelijkbare aanpak als het toedienen van de AhR-remmers.

McGee-Lawrence richt zich op het begrijpen van genderverschillen bij botverlies, omdat osteoporose weliswaar zowel mannen als vrouwen treft, maar vaker voorkomt bij vrouwen. Het geslachtshormoon oestrogeen is de sleutel tot de gezondheid van de botten, en over het algemeen wordt aangenomen dat vrouwen een hoger risico lopen op osteoporose naarmate ze ouder worden, omdat de oestrogeenspiegels tijdens de menopauze aanzienlijk dalen. Wetenschappers hebben bewijs dat kynurenine ook een rol speelt bij sekseverschillen door een schadelijker effect te hebben op de botvormende osteoblasten van vrouwen.

Daarom bestudeert het team van McGee-Lawrence de effecten van oestrogeen en glucocorticoïden, steroïde hormonen die op natuurlijke wijze ontstekingen verminderen. Glucocorticoïdereceptoren en oestrogeenreceptoren behoren tot dezelfde grote familie van receptoren die nucleaire receptoren worden genoemd en die betrokken zijn bij de regulatie van veel belangrijke fysiologische functies zoals voortplanting en ontsteking. Ze vermoeden en hebben bewijs dat de veranderde communicatie tussen kynurenine en AhR en de daaropvolgende communicatie met receptoren voor oestrogeen en glucocorticoïden achter dit onevenredige effect bij vrouwen zitten.

Hun laboratorium ontwikkelt ook een muis die AhR specifiek in het bot uitschakelt, en het laboratorium van Hamrick doet hetzelfde in de spieren om de individuele effecten beter te begrijpen en of, zoals ze vermoeden, het verbeteren van de gezondheid van de een de ander zal helpen.

Omdat kynurenine de botetende osteoclasten induceert, is een van de huidige interventiepunten van de wetenschappers; IDO of AhR-; zouden inwerken vóór het werkingspunt van de algemeen gebruikte bisfosfonaten bij osteoporose, die het proces van botvorming door osteoblasten en botresorptie door osteoclasten normaliseren. Maar zoals Hamrick opmerkte, zouden ze waarschijnlijk ook synergetisch kunnen worden gebruikt met tientallen jaren oude bisfosfonaten.

“We zijn gefocust op het verlengen van de gezondheid”, zegt Isales over de nadruk die de groep legt op gezonder leven, niet alleen op meer jaren. "Door je spieren en botten gezond te houden, kun je langer actief blijven", zegt McGee-Lawrence. "Door langer actief te blijven, kun je je gezondheid verlengen, wat betekent dat we mensen misschien niet noodzakelijkerwijs kunnen helpen langer te leven, maar we kunnen ze wel helpen langer gezond te blijven."

NAD+, of nicotinamide-adenine-dinucleotide, dat kynurenine zo goed helpt produceren als we jonger zijn, wordt van nature gebruikt door de krachtcentrales van cellen om energie te produceren zodat cellen optimaal kunnen functioneren, en er wordt veel aandacht aan besteed in onderzoek naar veroudering.

Omdat tryptofaan een essentieel aminozuur is, moeten we het consumeren omdat ons lichaam het niet aanmaakt. Terwijl de meesten van ons waarschijnlijk denken dat kalkoen veel tryptofaan bevat, zijn volle melk en tonijn net zo goed als gevogelte, net als haver, kaas en noten. Tryptofaan circuleert in de laagste concentratie van de acht essentiële aminozuren, maar heeft de meeste afbraakproducten die metabolieten worden genoemd, zegt Isales.

David Munn, MD, kinderoncoloog en mededirecteur van het MCG Pediatric Immunotherapy Program, en Andrew Mellor, PhD, voormalig MCG-immunoloog, rapporteerden in 1998 in het tijdschrift Science dat de foetus IDO gebruikt om afstoting door het immuunsysteem van de moeder te voorkomen. Ze ontdekten al snel dat tumoren IDO ook gebruiken voor bescherming en werkten begin jaren 2000 samen met NewLink Genetics om een ​​van de eerste IDO-remmers te ontwikkelen. De IDO-remmer die zij mede hebben ontwikkeld, wordt momenteel bestudeerd bij kinderen met kanker in het Georgia Cancer Center en het Children’s Hospital of Georgia.

Bron:

Medical College of Georgia aan de Augusta Universiteit

.