National Institutes of Health finansierer et femårig initiativ på 11 millioner dollar

National Institutes of Health finansierer et femårig initiativ på 11 millioner dollar

Samtalene mellom bein og muskler endres etter hvert som vi blir eldre, og begge er svakere for det, sier forskere ved Medical College of Georgia.

De leder et femårig initiativ på 11 millioner dollar (PO1AGO36675) finansiert av National Institutes of Health for å holde samtalen, bein og muskler, og til slutt oss, sterkere, lengre.

Beinene og musklene som holder oss oppe er i konstant kommunikasjon, og deres velvære går hånd i hånd, sier Carlos Isales, MD, sjef for MCGs avdeling for endokrinologi, diabetes og metabolisme og meddirektør for Center for Healthy Aldring. Muskelsvinn, eller sarkopeni, er en ledende årsak til fall, og fall er en ledende årsak til beinbrudd, inkludert vanlige og potensielt svekkende hoftebrudd.

Isales; Mark Hamrick, PhD, bein- og muskelbiolog og meddirektør for Center for Healthy Aldring; Sadanand Fulzele, PhD, en aldrende forsker ved School of Medicine; og Meghan McGee-Lawrence, PhD, en biomedisinsk ingeniør i avdelingen for cellebiologi og anatomi, er hovedetterforskere på den fornyede utvidelsen av NIH-programprosjektbevilgningen, som vil identifisere tidlige, optimale punkter for nye intervensjoner for å endre denne dynamikken i en aldrende befolkning som eksploderer ettersom alle 73 millioner babyboomere fyller 2035 år.

I begynnelsen av den komplekse biologiske dynamikken som kan gå galt med alderen er tryptofan, en essensiell aminosyre som mange av oss forbinder med å gjøre oss søvnige etter en stor kalkunmiddag. Men Isales kaller tryptofan «et viktig midtpunkt i stoffskiftet» som hjelper oss å produsere og vedlikeholde viktige proteiner, enzymer og til og med nevrotransmittere som gjør at hjerneceller kan kommunisere med hverandre og med andre celletyper, som den konstante kommunikasjonen mellom hjernen og kroppen vår slik at vi kan spenne musklene og bevege bena.

Gjennom hele livet bryter det naturlige enzymet indolamin 2,3-dioksygenase 1, sannsynligvis bedre kjent for sin rolle i å undertrykke betennelse, ned tryptofan til brukbare produkter som kynurenin og pikolinsyre, som er kjent for å spille en viktig rolle i produksjonen av drivstoff til våre cellulære kraftverk, eller mitokondrier.

Men som med så mange naturlige funksjoner, blir forholdet ubalansert over tid. Tryptofannivåene våre har en tendens til å synke mens IDO1-nivåene har en tendens til å øke.

Høyere IDO1-nivåer betyr at mer av tilgjengelig tryptofan omdannes til kynurenin, som nå er mer sannsynlig å binde seg til arylhydrokarbonreseptoren, eller AhR, som allerede har vært knyttet til stive, aldrende blodårer hos mus og mennesker. Denne forbindelsen betyr at kynurenin i stedet skader cellulære kraftverk, øker betennelsen og generelt eldes muskler og bein.

Du har betennelse som øker IDO1, som nå leder all tryptofan til en kynureninbane, som også bidrar til depresjon, Alzheimers og hjerte- og karsykdommer.

Mark Hamrick, meddirektør, Center for Healthy Aging, Medical College of Georgia ved Augusta University

"Disse to systemene er ikke designet for at folk skal leve inn i 100-årene," bemerker Isales, og blir i stedet ingredienser i en oppskrift på katastrofe. MCG-teamet var blant de første som studerte hvordan ingrediensene utfolder seg i aldrende muskler og bein, mens andre som studerte kreft først koblet kynurenin til AhR og de mulige negative konsekvensene.

I bein og muskler sier MCG-forskere at aktivering av reseptoren av kynurenin driver destruktivt oksidativt stress som skader kraftverkene, noe som svekker bein og muskler fordi cellene ikke har den energien de trenger. "Det er vår idé," sier Hamrick.

"Hvis vi kan forhindre aktivering av AhR, kan vi forhindre noen av de dårlige tingene vi har sett," sier McGee-Lawrence, og bemerker at medisinene de brukte til disse studiene var designet for å hemme reseptoren i kreft.

De studerer også effekten av hemmere av IDO1, som også er i kliniske studier for kreft. Videre tar de hver av disse nøkkelaktørene ut av ligningen gjennom genetisk manipulasjon for både å belyse deres rolle i dette aldringsscenariet og identifisere det beste stedet å gripe inn.

Sluttresultatet kan bety at behandling av bein kan bidra til å gjenopprette helsen til muskler og/eller omvendt, og bidra til å gjenopprette sunnere samtaler mellom de to, sier Hamrick. Faktisk kan en klasse med eksisterende legemidler kalt bisfosfonater, som trenger inn i bein og nå er mye brukt til å behandle osteoporose, være en god mekanisme for å gi ytterligere, målrettet behandling, sier han.

Et prosjekt ledet av Hamrick og Isales tester deres hypotese om at å gi mindre kynurenin eller hemme AhR-signalering bør være en god terapeutisk strategi. De slår ut IDO, som omdanner tryptofan til kynurenin i bein eller muskel, og gjør det samme med AhR, som aktiverer kynurenin, og studerer deretter effekten på bein- og muskelhelsen når mus blir gamle.

For å forsterke det gode Kynurenine kan gjøre, som: For eksempel å fokusere aldrende stamceller på dannelsen av bein og muskler, gir de også noen av dets nyttige metabolitter til gamle mus med ideen om at den aldersrelaterte skaden på bein og muskler kan reverseres og at den riktige cocktailen av disse metabolittene snart kan være en god kosttiltak for bedre å beskytte bein og muskler.

Disse cocktailene vil sannsynligvis også inneholde tryptofan da det har mange positive bidrag som: B. mer melatonin, som er viktig for søvnen, og mer av nevrotransmitteren serotonin, som er viktig for en rekke funksjoner som oppmerksomhet, atferd og pust.

Isales og Hamrick fortsetter også å utforske den klart destruktive sammenkoblingen av Kynurenine og AhR. Det vitenskapelige teamet har bevis på at kynurenin øker betydelig med alderen hos mennesker, og at disse høye nivåene er assosiert med skrøpelighet. De har vist i laboratoriet at kynurenin utløser muskelsvinn og øker akkumuleringen av skadelige reaktive oksygenarter, eller ROS, i muskelceller, noe som fører til cellulær aldring, og at hemming av AhR reduserer disse konsekvensene, mens hemming av AhR eller IDO med legemidler forbedrer muskelstyrken hos gamle mus.

Fulzeles prosjekt jobber for å sette sammen hvordan kynurenines interaksjon med AhR påvirker mitofagi, en naturlig nedbrytning av våre cellulære kraftverk som i hovedsak er designet for å "ta ut søppelet" ved å eliminere ikke-fungerende deler, sier Fulzele, og hjelpe mitokondrier til å fortsette å fungere til en høy kostnad.

Drug Discovery E-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Alle celler har mitokondrier og noen celler, som våre ideelt aktive muskelceller, har mange av dem. Å undertrykke nedbrytningen av tryptofan og følgelig akkumulering av kynurenin har vist seg å øke levetiden til fluer, ormer og flaggermus. "Når vi blir eldre, oppstår mitokondriell dysfunksjon, og kynurenin er en av faktorene," sier Fulzele.

Han studerer også den relaterte aldring av stamceller, som produserer bein og muskler lettere i ungdommen for å holde begge sterke. Aldrende celler er ikke døde, bare mindre aktive, spesielt med tanke på deres evne til å dele seg, noe som kan være en god ting ved kreft. Men disse mindre aktive cellene regnes også som tegn på aldring, og noen terapier tar til og med sikte på å eliminere dem som en anti-aldringsstrategi. Og skaden deres kan spre seg fordi senescentceller skiller ut mange pro-inflammatoriske faktorer som kan påvirke nabocellene og kroppen, sier Fulzele.

Med alle øyne på et klinisk scenario som er forebyggende, administrerer han IDO-hemmere til mus, tilsvarende omtrent 50 år gamle mennesker, som er designet for å redusere kynureninnivåer og bidra til å gjenopprette sunne nivåer av mitofagi og forhindre for tidlig aldring. Behandlingen vil gis to ganger daglig i tre måneder, lang tid i museår, deretter vil Fulzele studere effekten på bein og muskler. For også å hjelpe med å identifisere det beste punktet for intervensjon, bruker han en lignende tilnærming til administrering av AhR-hemmere.

McGee-Lawrence fokuserer på å forstå kjønnsforskjeller i bentap fordi selv om osteoporose påvirker både menn og kvinner, er det mer vanlig hos kvinner. Kjønnshormonet østrogen er nøkkelen til beinhelsen, og kvinner anses generelt for å ha høyere risiko for osteoporose når de blir eldre fordi østrogennivået synker betydelig i overgangsalderen. Forskere har bevis på at kynurenin også spiller en rolle i kjønnsforskjeller ved å ha en mer skadelig innvirkning på kvinners beindannende osteoblaster.

Så McGee-Lawrences team studerer effekten av østrogen så vel som glukokortikoider, steroidhormoner som naturlig reduserer betennelse. Glukokortikoidreseptorer og østrogenreseptorer tilhører den samme store familien av reseptorer som kalles nukleære reseptorer, som er involvert i reguleringen av mange viktige fysiologiske funksjoner som reproduksjon og betennelse. De mistenker og har bevis for at endret kommunikasjon mellom kynurenin og AhR og påfølgende kommunikasjon med reseptorer for østrogen og glukokortikoider ligger bak denne uforholdsmessige effekten hos kvinner.

Laboratoriet deres utvikler også en mus som slår ut AhR spesifikt i bein, og Hamricks laboratorium gjør det samme i muskler for bedre å forstå de individuelle effektene og om, som de mistenker, å forbedre helsen til den ene vil hjelpe den andre.

Fordi kynurenin er det som induserer de beinspisende osteoklastene, et av forskernes nåværende intervensjonspunkter -; IDO eller AhR-; vil virke før virkningspunktet til de vanlig brukte bisfosfonatene i osteoporose, som normaliserer prosessen med bendannelse av osteoblaster og benresorpsjon av osteoklaster. Men som Hamrick bemerket, kan de sannsynligvis også brukes synergistisk med tiår gamle bisfosfonater.

"Vi er fokusert på å utvide helsespennet," sier Isales om gruppens vekt på å leve sunnere liv, ikke bare flere år. "Å holde muskler og bein sunne vil hjelpe deg å holde deg aktiv lenger," sier McGee-Lawrence. "Ved å holde deg aktiv lenger, kan du øke helsespennet ditt, noe som betyr at vi kanskje ikke nødvendigvis kan hjelpe folk til å leve lenger, men vi kan hjelpe dem med å holde seg sunnere lenger."

NAD+, eller nikotinamid-adenin-dinukleotid, som kynurenin er med på å produsere så godt når vi er yngre, brukes naturlig av cellenes kraftverk for å produsere energi slik at cellene kan fungere optimalt, og et stort fokus i aldringsforskning.

Siden tryptofan er en essensiell aminosyre, må vi konsumere den fordi kroppen vår ikke produserer den. Mens de fleste av oss sannsynligvis tror at kalkun er høy i tryptofan, er helmelk og tunfisk rett der oppe med fjærfe, det samme er havre, ost og nøtter. Tryptofan sirkulerer i den laveste konsentrasjonen av de åtte essensielle aminosyrene, men det har flest nedbrytningsprodukter kalt metabolitter, sier Isales.

David Munn, MD, pediatrisk onkolog og meddirektør for MCG Pediatric Immunotherapy Program, og Andrew Mellor, PhD, tidligere MCG-immunolog, rapporterte i tidsskriftet Science i 1998 at fosteret bruker IDO for å unngå avvisning av morens immunsystem. De fant snart ut at svulster også bruker IDO for beskyttelse og samarbeidet med NewLink Genetics for å utvikle en av de første IDO-hemmerne på begynnelsen av 2000-tallet. IDO-hemmeren de utviklet sammen blir for tiden studert hos barn med kreft ved Georgia Cancer Center og Children's Hospital of Georgia.

Kilde:

Medical College of Georgia ved Augusta University

.