National Institutes of Health finanțează o inițiativă de cinci ani, în valoare de 11 milioane de dolari

National Institutes of Health finanțează o inițiativă de cinci ani, în valoare de 11 milioane de dolari

Conversațiile dintre oasele și mușchii noștri se schimbă pe măsură ce îmbătrânim și ambele sunt mai slabe pentru asta, spun oamenii de știință de la Colegiul Medical din Georgia.

Ei conduc o inițiativă de cinci ani, în valoare de 11 milioane de dolari (PO1AGO36675), finanțată de National Institutes of Health, pentru a menține conversația, oasele și mușchii și, în cele din urmă, noi, mai puternici, mai mult timp.

Oasele și mușchii care ne susțin sunt într-o comunicare constantă, iar bunăstarea lor merge mână în mână, spune Carlos Isales, MD, șeful Diviziei de Endocrinologie, Diabet și Metabolism a MCG și co-director al Centrului pentru Îmbătrânire Sanatoasa. Pierderea musculară sau sarcopenia este o cauză principală a căderilor, iar căderile sunt o cauză principală a fracturilor osoase, inclusiv fracturile comune și potențial debilitante de șold.

Insulele; Mark Hamrick, dr., biolog osos și muscular și co-director al Centrului pentru îmbătrânirea sănătoasă; Sadanand Fulzele, dr., cercetător în vârstă la Facultatea de Medicină; și Meghan McGee-Lawrence, PhD, inginer biomedical în Divizia de Biologie și Anatomie Celulară, sunt cercetătorii principali cu privire la extinderea reînnoită a grantului NIH Program Project, care va identifica punctele optime timpurii pentru intervenții noi pentru a schimba această dinamică într-o populație îmbătrânită care explodează, pe măsură ce toate cele 73 de milioane de baby boomers împlinesc 62 de ani.

La începutul dinamicii biologice complexe care poate merge prost odată cu vârsta se află triptofanul, un aminoacid esențial pe care mulți dintre noi îl asociazăm cu care ne face somnoros după o cină mare de curcan. Dar Isales numește triptofanul „o piesă centrală importantă a metabolismului” care ne ajută să producem și să menținem proteine, enzime și chiar neurotransmițători importante care permit celulelor creierului să comunice între ele și cu alte tipuri de celule, cum ar fi comunicarea constantă dintre creier și corpul nostru, astfel încât să ne putem încorda mușchii și să ne mișcăm picioarele.

De-a lungul vieții, enzima naturală indoleamină 2,3-dioxigenaza 1, probabil mai cunoscută pentru rolul său în suprimarea inflamației, descompune triptofanul în produse utilizabile, cum ar fi chinurenina și acidul picolinic, despre care se știe că joacă un rol important în producerea de combustibil pentru centralele noastre celulare sau mitocondrii.

Dar, ca și în cazul atâtor funcții naturale, relația devine dezechilibrată în timp. Nivelurile noastre de triptofan tind să scadă, în timp ce nivelurile IDO1 tind să crească.

Niveluri mai mari de IDO1 înseamnă că mai mult din triptofanul disponibil este convertit în chinurenină, care acum este mai probabil să se lege de receptorul de hidrocarburi arii sau AhR, care a fost deja legat de vasele de sânge rigide și îmbătrânite la șoareci și oameni. Această legătură înseamnă că, în schimb, chinurenina dăunează centralelor celulare, crește inflamația și, în general, îmbătrânește mușchii și oasele.

Aveți inflamație care crește IDO1, care acum direcționează tot acel triptofan către o cale a chinureninei, care contribuie și la depresie, Alzheimer și boli cardiovasculare.

Mark Hamrick, co-director, Centrul pentru îmbătrânirea sănătoasă, Colegiul Medical din Georgia de la Universitatea Augusta

„Aceste două sisteme nu sunt concepute pentru ca oamenii să trăiască până la 100 de ani”, notează Isales și, în schimb, devin ingrediente într-o rețetă pentru dezastru. Echipa MCG a fost printre primele care au studiat modul în care ingredientele se desfășoară în mușchii și oasele îmbătrânite, în timp ce alții care studiază cancerul au legat mai întâi chinurenina de AhR și posibilele consecințe negative.

În oase și mușchi, oamenii de știință MCG spun că activarea receptorului de către chinurenină conduce la stres oxidativ distructiv care dăunează centralelor electrice, ceea ce slăbește oasele și mușchii, deoarece celulele nu au energia de care au nevoie. „Aceasta este ideea noastră”, spune Hamrick.

„Dacă putem preveni activarea AhR, putem preveni unele dintre lucrurile rele pe care le-am văzut”, spune McGee-Lawrence, menționând că medicamentele pe care le-au folosit pentru aceste studii au fost concepute pentru a inhiba receptorul în cancer.

Ei studiază, de asemenea, efectele inhibitorilor IDO1, care sunt, de asemenea, în studii clinice pentru cancer. Mai mult, ei scot fiecare dintre acești jucători cheie din ecuație prin manipulare genetică atât pentru a elucida în continuare rolul lor în acest scenariu de îmbătrânire, cât și pentru a identifica cel mai bun loc pentru a interveni.

Rezultatul final ar putea însemna că tratarea oaselor ar putea ajuta la restabilirea sănătății mușchilor și/sau invers, ajutând la restabilirea conversațiilor mai sănătoase între cei doi, spune Hamrick. De fapt, o clasă de medicamente existente numite bifosfonați, care pătrund în oase și sunt acum utilizate pe scară largă pentru a trata osteoporoza, ar putea fi un mecanism bun pentru a oferi un tratament suplimentar, direcționat, spune el.

Un proiect condus de Hamrick și Isales le testează ipoteza conform căreia furnizarea de mai puțină chinurenină sau inhibarea semnalizării AhR ar trebui să fie o strategie terapeutică bună. Ei elimină IDO, care transformă triptofanul în chinurenină în oase sau mușchi și fac același lucru cu AhR, care activează chinurenina și apoi studiază efectele asupra sănătății oaselor și mușchilor pe măsură ce șoarecii îmbătrânesc.

Pentru a spori binele pe care Kynurenine îl poate face, cum ar fi: De exemplu, concentrând celulele stem îmbătrânite pe formarea oaselor și mușchilor, ele oferă, de asemenea, unii dintre metaboliții săi utili șoarecilor în vârstă, cu ideea că deteriorarea oaselor și mușchilor cauzată de vârstă poate fi inversată și că cocktailul potrivit al acestor metaboliți ar putea fi în curând o intervenție alimentară bună pentru a proteja mai bine oasele și mușchii.

Aceste cocktailuri vor conține probabil și triptofan, deoarece are multe contribuții pozitive, cum ar fi: B. mai multă melatonină, care este importantă pentru somn, și mai multă neurotransmițător serotonină, care este important pentru o varietate de funcții, cum ar fi atenția, comportamentul și respirația.

Isales și Hamrick continuă, de asemenea, să exploreze perechea clar distructivă dintre Kynurenine și AhR. Echipa științifică are dovezi că kinurenina crește semnificativ odată cu vârsta la oameni și că aceste niveluri ridicate sunt asociate cu fragilitatea. Ei au arătat în laborator că chinurenina declanșează pierderea musculară și crește acumularea de specii reactive de oxigen dăunătoare, sau ROS, în celulele musculare, ceea ce duce la îmbătrânirea celulară și că inhibarea AhR reduce aceste consecințe, în timp ce inhibarea AhR sau IDO cu medicamente îmbunătățește puterea musculară la șoarecii bătrâni.

Proiectul lui Fulzele lucrează pentru a pune laolaltă mai bine modul în care interacțiunea kinureninei cu AhR afectează mitofagia, o degradare naturală a centralelor noastre celulare care este în esență concepută pentru a „scoate gunoiul” prin eliminarea părților nefuncționale, spune Fulzele, și a ajuta mitocondriile să continue să funcționeze la un cost ridicat.

Cartea electronică pentru descoperirea medicamentelor

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Toate celulele au mitocondrii, iar unele celule, cum ar fi celulele noastre musculare ideal, au multe dintre ele. S-a demonstrat că suprimarea defalcării triptofanului și, în consecință, acumularea de kinurenine, crește durata de viață a muștelor, viermilor și liliecilor. „Pe măsură ce îmbătrânim, apare disfuncția mitocondrială, iar chinurenina este unul dintre factori”, spune Fulzele.

El studiază, de asemenea, îmbătrânirea asociată a celulelor stem, care produc oase și mușchi mai ușor în tinerețe pentru a le menține pe ambele puternice. Celulele senescente nu sunt moarte, doar mai puțin active, mai ales în ceea ce privește capacitatea lor de a se diviza, ceea ce poate fi un lucru bun în cancer. Dar aceste celule mai puțin active sunt considerate și semne ale îmbătrânirii și unele terapii își propun chiar să le elimine ca strategie anti-îmbătrânire. Și daunele lor se pot răspândi, deoarece celulele senescente secretă numeroși factori proinflamatori care le pot afecta celulele învecinate și corpul, spune Fulzele.

Cu toți ochii pe un scenariu clinic care este preventiv, el administrează inhibitori IDO la șoareci, echivalentul oamenilor de aproximativ 50 de ani, care sunt proiectați pentru a reduce nivelul de chinurenină și pentru a ajuta la restabilirea nivelurilor sănătoase de mitofagie și pentru a preveni îmbătrânirea prematură. Tratamentul va fi administrat de două ori pe zi timp de trei luni, o lungă perioadă de timp în ani șoarece, apoi Fulzele va studia efectele asupra oaselor și mușchilor. Pentru a ajuta, de asemenea, la identificarea celui mai bun punct de intervenție, el adoptă o abordare similară pentru administrarea inhibitorilor AhR.

McGee-Lawrence se concentrează pe înțelegerea diferențelor de gen în pierderea osoasă, deoarece, deși osteoporoza afectează atât bărbații, cât și femeile, este mai frecventă la femei. Hormonul sexual estrogen este cheia sănătății oaselor, iar femeile sunt, în general, considerate a fi expuse unui risc mai mare de osteoporoză pe măsură ce îmbătrânesc, deoarece nivelurile de estrogen scad semnificativ în timpul menopauzei. Oamenii de știință au dovezi că chinurenina joacă, de asemenea, un rol în diferențele de sex, având un impact mai dăunător asupra osteoblastelor care formează osul femeilor.

Deci, echipa lui McGee-Lawrence studiază efectele estrogenului, precum și ale glucocorticoizilor, hormoni steroizi care reduc în mod natural inflamația. Receptorii de glucocorticoizi și receptorii de estrogeni aparțin aceleiași familii mari de receptori numiți receptori nucleari, care sunt implicați în reglarea multor funcții fiziologice importante, cum ar fi reproducerea și inflamația. Ei suspectează și au dovezi că comunicarea alterată între kinurenină și AhR și comunicarea ulterioară cu receptorii pentru estrogen și glucocorticoizi se află în spatele acestui efect disproporționat la femei.

Laboratorul lor dezvoltă, de asemenea, un șoarece care elimină AhR în mod specific în oase, iar laboratorul lui Hamrick face același lucru în mușchi pentru a înțelege mai bine efectele individuale și dacă, după cum bănuiesc ei, îmbunătățirea sănătății unuia îl va ajuta pe celălalt.

Deoarece chinurenina este cea care induce osteoclastele care mănâncă oase, unul dintre punctele actuale de intervenție ale oamenilor de știință -; IDO sau AhR-; ar acţiona înaintea punctului de acţiune al bifosfonaţilor utilizaţi în mod obişnuit în osteoporoză, care normalizează procesul de formare osoasă de către osteoblaste şi resorbţia osoasă de către osteoclaste. Dar, după cum a remarcat Hamrick, ar putea fi, de asemenea, utilizați în mod sinergic cu bifosfonați vechi de zeci de ani.

„Suntem concentrați pe extinderea duratei de sănătate”, spune Isales despre accentul pus de grup pe o viață mai sănătoasă, nu doar pe mai mulți ani. „Păstrarea mușchilor și oaselor sănătoase vă va ajuta să rămâneți activ mai mult timp”, spune McGee-Lawrence. „Rămânând activ mai mult, vă puteți crește durata de sănătate, ceea ce înseamnă că nu putem neapărat să îi ajutăm pe oameni să trăiască mai mult, dar îi putem ajuta să rămână mai sănătoși mai mult.”

NAD+, sau nicotinamidă adenin dinucleotida, pe care chinurenina o ajută să o producă atât de bine când suntem mai tineri, este folosită în mod natural de puterile celulelor pentru a produce energie, astfel încât celulele să poată funcționa optim, și un accent mare în cercetarea îmbătrânirii.

Deoarece triptofanul este un aminoacid esențial, trebuie să-l consumăm deoarece corpul nostru nu îl produce. În timp ce majoritatea dintre noi probabil cred că curcanul are un conținut ridicat de triptofan, laptele integral și tonul sunt chiar acolo cu păsările de curte, la fel ca ovăzul, brânza și nucile. Triptofanul circulă în cea mai mică concentrație dintre cei opt aminoacizi esențiali, dar are cei mai mulți produse de descompunere numite metaboliți, spune Isales.

David Munn, MD, oncolog pediatru și co-director al Programului de imunoterapie pediatrică MCG, și Andrew Mellor, PhD, fost imunolog MCG, au raportat în revista Science în 1998 că fătul folosește IDO pentru a evita respingerea de către sistemul imunitar al mamei. Ei au aflat curând că tumorile folosesc și IDO pentru protecție și au colaborat cu NewLink Genetics pentru a dezvolta unul dintre primii inhibitori ai IDO la începutul anilor 2000. Inhibitorul IDO pe care l-au dezvoltat împreună este în prezent studiat la copiii cu cancer la Centrul de Cancer din Georgia și Spitalul de Copii din Georgia.

Sursă:

Colegiul Medical din Georgia de la Universitatea Augusta

.