Národný inštitút zdravia financuje päťročnú iniciatívu vo výške 11 miliónov dolárov

Národný inštitút zdravia financuje päťročnú iniciatívu vo výške 11 miliónov dolárov

Konverzácie medzi našimi kosťami a svalmi sa s pribúdajúcim vekom menia a obe sú pre to slabšie, tvrdia vedci z Medical College of Georgia.

Vedú päťročnú iniciatívu vo výške 11 miliónov dolárov (PO1AGO36675) financovanú Národným inštitútom zdravia s cieľom udržať konverzáciu, naše kosti a svaly a v konečnom dôsledku aj nás silnejšie a dlhšie.

Kosti a svaly, ktoré nás držia, sú v neustálom kontakte a ich blaho ide ruka v ruke, hovorí Carlos Isales, MD, vedúci divízie endokrinológie, diabetu a metabolizmu MCG a spoluriaditeľ Centra pre zdravé starnutie. Úbytok svalov alebo sarkopénia je hlavnou príčinou pádov a pády sú hlavnou príčinou zlomenín kostí, vrátane bežných a potenciálne oslabujúcich zlomenín bedra.

Isales; Mark Hamrick, PhD, biológ kostí a svalov a spoluriaditeľ Centra pre zdravé starnutie; Sadanand Fulzele, PhD, starnúci výskumník na Lekárskej fakulte; a Meghan McGee-Lawrence, PhD, biomedicínska inžinierka v oddelení bunkovej biológie a anatómie, sú hlavnými výskumníkmi obnoveného predĺženia grantu NIH Program Project, ktorý identifikuje včasné, optimálne body pre nové zásahy na zmenu tejto dynamiky v starnúcej populácii, ktorá exploduje, pretože všetkých 73 miliónov baby boomerov dovŕši v roku 2035 605 rokov.

Na začiatku komplexnej biologickej dynamiky, ktorá sa môže s vekom pokaziť, je tryptofán, esenciálna aminokyselina, ktorú si mnohí z nás spájajú s uspavaním po veľkej morčacej večeri. Isales však nazýva tryptofán „dôležitým stredobodom metabolizmu“, ktorý nám pomáha produkovať a udržiavať dôležité proteíny, enzýmy a dokonca aj neurotransmitery, ktoré umožňujú mozgovým bunkám komunikovať medzi sebou a s inými typmi buniek, ako je neustála komunikácia medzi naším mozgom a telom, aby sme mohli napnúť svaly a pohybovať nohami.

Počas života prírodný enzým indolamín 2,3-dioxygenáza 1, pravdepodobne známejší pre svoju úlohu pri potláčaní zápalu, rozkladá tryptofán na použiteľné produkty, ako je kynurenín a kyselina pikolínová, o ktorých je známe, že zohrávajú dôležitú úlohu pri výrobe paliva pre naše bunkové elektrárne alebo mitochondrie.

Ale ako pri mnohých prirodzených funkciách, vzťah sa časom stáva nevyváženým. Naše hladiny tryptofánu majú tendenciu klesať, zatiaľ čo hladiny IDO1 majú tendenciu stúpať.

Vyššie hladiny IDO1 znamenajú, že viac dostupného tryptofánu sa premení na kynurenín, ktorý sa teraz s väčšou pravdepodobnosťou viaže na arylový uhľovodíkový receptor alebo AhR, ktorý už bol spojený so stuhnutými, starnúcimi krvnými cievami u myší a ľudí. Toto spojenie znamená, že kynurenín namiesto toho poškodzuje bunkové elektrárne, zvyšuje zápal a vo všeobecnosti starne svaly a kosti.

Máte zápal, ktorý zvyšuje IDO1, ktorý teraz smeruje všetok ten tryptofán do kynurenínovej dráhy, čo tiež prispieva k depresii, Alzheimerovej chorobe a kardiovaskulárnym ochoreniam.

Mark Hamrick, spoluriaditeľ Centra pre zdravé starnutie, Medical College of Georgia na univerzite v Auguste

„Tieto dva systémy nie sú určené na to, aby sa ľudia dožili 100 rokov,“ poznamenáva Isales, a namiesto toho sa stávajú ingredienciami receptu na katastrofu. Tím MCG bol medzi prvými, ktorí študovali, ako sa zložky rozvíjajú pri starnutí svalov a kostí, zatiaľ čo iní študujúci rakovinu najprv spojili kynurenín s AhR a možnými negatívnymi dôsledkami.

V kostiach a svaloch vedci z MCG tvrdia, že aktivácia receptora kynurenínom poháňa deštruktívny oxidačný stres, ktorý poškodzuje elektrárne, čo oslabuje kosti a svaly, pretože bunky nemajú energiu, ktorú potrebujú. "To je náš nápad," hovorí Hamrick.

"Ak dokážeme zabrániť aktivácii AhR, môžeme zabrániť niektorým zlým veciam, ktoré sme videli," hovorí McGee-Lawrence a poznamenáva, že lieky, ktoré použili na tieto štúdie, boli navrhnuté tak, aby inhibovali receptor v rakovine.

Skúmajú aj účinky inhibítorov IDO1, ktoré sú tiež v klinických štúdiách na rakovinu. Okrem toho vyraďujú každého z týchto kľúčových hráčov z rovnice prostredníctvom genetickej manipulácie, aby ďalej objasnili svoju úlohu v tomto scenári starnutia a identifikovali najlepšie miesto na zásah.

Konečný výsledok by mohol znamenať, že liečba kostí by mohla pomôcť obnoviť zdravie svalov a / alebo naopak, čo pomôže obnoviť zdravšie rozhovory medzi nimi, hovorí Hamrick. V skutočnosti trieda existujúcich liekov nazývaných bisfosfonáty, ktoré prenikajú do kostí a teraz sa široko používajú na liečbu osteoporózy, by mohla byť dobrým mechanizmom na poskytnutie ďalšej, cielenej liečby, hovorí.

Projekt vedený Hamrickom a Isalesom testuje ich hypotézu, že poskytovanie menšieho množstva kynurenínu alebo inhibícia AhR signalizácie by mala byť dobrá terapeutická stratégia. Vyradia IDO, ktorý premieňa tryptofán na kynurenín v kostiach alebo svaloch, a urobia to isté s AhR, ktorý aktivuje kynurenín, a potom študujú účinky na zdravie kostí a svalov, keď myši starnú.

Na zvýšenie dobra, ktoré môže Kynurenín urobiť, ako napríklad: Zameranie starnúcich kmeňových buniek na tvorbu kostí a svalov tiež poskytuje niektoré zo svojich užitočných metabolitov starým myšiam s myšlienkou, že poškodenie kostí a svalov súvisiace s vekom je možné zvrátiť a že správny kokteil týchto metabolitov by mohol byť čoskoro dobrým diétnym zásahom na lepšiu ochranu kostí a svalov.

Tieto koktaily budú pravdepodobne obsahovať aj tryptofán, pretože má mnoho pozitívnych príspevkov, ako napríklad: B. viac melatonínu, ktorý je dôležitý pre spánok, a viac neurotransmiteru serotonínu, ktorý je dôležitý pre rôzne funkcie, ako je pozornosť, správanie a dýchanie.

Isales a Hamrick tiež pokračujú v skúmaní jasne deštruktívneho párovania Kynurenínu a AhR. Vedecký tím má dôkazy, že kynurenín sa u ľudí výrazne zvyšuje s vekom a že tieto vysoké hladiny sú spojené s krehkosťou. V laboratóriu ukázali, že kynurenín spúšťa chradnutie svalov a zvyšuje akumuláciu škodlivých reaktívnych foriem kyslíka alebo ROS vo svalových bunkách, čo vedie k starnutiu buniek, a že inhibícia AhR tieto následky znižuje, zatiaľ čo inhibícia AhR alebo IDO liekmi zlepšuje svalovú silu u starých myší.

Fulzeleho projekt pracuje na lepšom spojení toho, ako interakcia kynurenínu s AhR ovplyvňuje mitofágiu, prirodzenú degradáciu našich bunkových elektrární, ktorá je v podstate navrhnutá tak, aby „odstránila odpadky“ odstránením nefunkčných častí, hovorí Fulzele, a pomáha mitochondriám naďalej fungovať za vysoké náklady.

E-kniha Objavovanie drog

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Všetky bunky majú mitochondrie a niektoré bunky, ako napríklad naše ideálne aktívne svalové bunky, ich majú veľa. Ukázalo sa, že potlačenie rozkladu tryptofánu a následne akumulácie kynurenínu zvyšuje životnosť múch, červov a netopierov. "Ako starneme, dochádza k mitochondriálnej dysfunkcii a jedným z faktorov je kynurenín," hovorí Fulzele.

Študuje aj súvisiace starnutie kmeňových buniek, ktoré v mladosti ľahšie produkujú kosti a svaly, aby oboje zostalo silné. Senescentné bunky nie sú mŕtve, sú len menej aktívne, najmä pokiaľ ide o ich schopnosť deliť sa, čo môže byť pri rakovine dobré. Ale tieto menej aktívne bunky sa tiež považujú za príznaky starnutia a niektoré terapie sa dokonca zameriavajú na ich odstránenie ako stratégiu proti starnutiu. A ich poškodenie sa môže rozšíriť, pretože starnúce bunky vylučujú množstvo prozápalových faktorov, ktoré môžu ovplyvniť ich susedné bunky a telo, hovorí Fulzele.

So všetkými očami upretými na klinický scenár, ktorý je preventívny, podáva myšiam inhibítory IDO, čo je ekvivalent približne 50-ročným ľuďom, ktoré sú navrhnuté tak, aby znížili hladiny kynurenínu a pomohli obnoviť zdravé úrovne mitofágie a zabrániť predčasnému starnutiu. Liečba sa bude podávať dvakrát denne počas troch mesiacov, čo je dlhý čas v myších rokoch, potom bude Fulzele študovať účinky na kosti a svaly. Aby tiež pomohol identifikovať najlepší bod intervencie, používa podobný prístup ako pri podávaní inhibítorov AhR.

McGee-Lawrence sa zameriava na pochopenie rodových rozdielov v úbytku kostnej hmoty, pretože hoci osteoporóza postihuje mužov aj ženy, je častejšia u žien. Pohlavný hormón estrogén je kľúčom k zdraviu kostí a ženy sú vo všeobecnosti považované za osoby s vyšším rizikom osteoporózy, pretože starnú, pretože hladina estrogénu počas menopauzy výrazne klesá. Vedci majú dôkazy, že kynurenín hrá úlohu aj v rozdieloch medzi pohlaviami tým, že má škodlivejší vplyv na osteoblasty tvoriace kosti žien.

McGee-Lawrenceov tím teda študuje účinky estrogénu a tiež glukokortikoidov, steroidných hormónov, ktoré prirodzene znižujú zápal. Glukokortikoidové receptory a estrogénové receptory patria do rovnakej veľkej rodiny receptorov nazývaných jadrové receptory, ktoré sa podieľajú na regulácii mnohých dôležitých fyziologických funkcií, ako je reprodukcia a zápal. Majú podozrenie a majú dôkazy, že za týmto neúmerným efektom u žien stojí zmenená komunikácia medzi kynurenínom a AhR a následná komunikácia s receptormi pre estrogén a glukokortikoidy.

Ich laboratórium tiež vyvíja myš, ktorá vyradí AhR špecificky v kosti, a Hamrickovo laboratórium robí to isté vo svaloch, aby lepšie pochopili jednotlivé účinky a či, ako sa domnievajú, zlepšenie zdravia jedného pomôže druhému.

Pretože kynurenín je to, čo indukuje osteoklasty požierajúce kosti, jeden zo súčasných bodov intervencie vedcov -; IDO or AhR-; by pôsobili pred bodom pôsobenia bežne používaných bisfosfonátov pri osteoporóze, ktoré normalizujú proces tvorby kosti osteoblastmi a kostnú resorpciu osteoklastmi. Ale ako poznamenal Hamrick, pravdepodobne by sa mohli použiť aj synergicky s desaťročiami starými bisfosfonátmi.

„Zameriavame sa na predĺženie dĺžky zdravia,“ hovorí Isales o dôraze skupiny na zdravší život, nielen na viac rokov. „Udržiavanie zdravých svalov a kostí vám pomôže zostať dlhšie aktívnymi,“ hovorí McGee-Lawrence. "Ak zostanete aktívni dlhšie, môžete zvýšiť svoje zdravie, čo znamená, že nemusíme byť nevyhnutne schopní pomôcť ľuďom žiť dlhšie, ale môžeme im pomôcť zostať zdravšími dlhšie."

NAD+ alebo nikotínamid adenín dinukleotid, ktorý kynurenín pomáha tak dobre produkovať, keď sme mladší, je prirodzene používaný bunkovými elektrárňami na výrobu energie, aby bunky mohli optimálne fungovať, a veľký dôraz sa kladie na výskum starnutia.

Keďže tryptofán je esenciálna aminokyselina, musíme ho konzumovať, pretože naše telo si ho nevyrába. Zatiaľ čo väčšina z nás si pravdepodobne myslí, že morka má vysoký obsah tryptofánu, plnotučné mlieko a tuniak sú tu s hydinou, rovnako ako ovos, syr a orechy. Tryptofán cirkuluje v najnižšej koncentrácii z ôsmich esenciálnych aminokyselín, ale má najviac produktov rozkladu nazývaných metabolity, hovorí Isales.

David Munn, MD, detský onkológ a spoluriaditeľ MCG pediatrického imunoterapeutického programu, a Andrew Mellor, PhD, bývalý MCG imunológ, uviedli v časopise Science v roku 1998, že plod používa IDO, aby sa vyhol odmietnutiu imunitným systémom matky. Čoskoro zistili, že nádory tiež používajú IDO na ochranu a spolupracovali s NewLink Genetics na vývoji jedného z prvých inhibítorov IDO na začiatku 21. storočia. Inhibítor IDO, ktorý spoločne vyvinuli, sa v súčasnosti študuje u detí s rakovinou v Georgia Cancer Center a Children’s Hospital of Georgia.

Zdroj:

Medical College of Georgia na univerzite v Auguste

.