Vědci studují roli trigeminálních axonů při dodávání antidepresiv z nosu do mozku

Vědci studují roli trigeminálních axonů při dodávání antidepresiv z nosu do mozku

Intranasální (IN) podávání získává na popularitě jako neinvazivní přístup k dodávání léků přímo do mozku. Tento přístup zahrnuje respirační nebo čichový epitel nosní sliznice, přes který se léčiva dostávají do centrálního nervového systému (CNS). Transport z respiračního epitelu přes trigeminální nerv je výrazně pomalejší než transport z čichového epitelu přes čichový bulbus (OB) nebo mozkomíšní mok (CSF). Avšak pouze malá část lidské nosní sliznice je složena z čichového epitelu, což vede výzkumníky k tomu, aby se zaměřili na zlepšení doby dodání léku přes převládající respirační epitel.

Aby to usnadnil, tým výzkumníků včetně profesora Chikamasa Yamashita z Tokijské vědecké univerzity v Japonsku vyvinul nový lék, který otestuje účinnost absorpce CNS.

Abychom poskytli více informací, vysvětluje Prof. Yamashita: „V předchozí studii jsme zkombinovali funkční sekvence (jmenovitě sekvenci podporující propustnost membrány [CPP] a sekvenci podporující endozomální únik [PAS]), abychom vytvořili glukagonu podobný peptid-2 (GLP-2), který je účinný proti depresi rezistentní vůči léčbě, takže jej lze účinně zkonstruovat pomocí tohoto nosního systému. trojklanného nervu v mozku "Je zprostředkován epitelem dýchacích cest."

Studiem vychytávání tohoto nového PAS-CPP-GLP-2 v CNS tým zjistil, že jeho antidepresivní účinky zůstaly na stejné úrovni, když byly podávány intracerebroventrikulárně (icv.) ve stejných dávkách. Proto profesor Yamashita a jeho kolegové objasnili mechanismus přenosu z nosu do mozku, aby vysvětlili, proč intranazálně podávané deriváty GLP-2 vykazují lékové účinky ve stejné dávce jako intracerebroventrikulárně podávané deriváty GLP-2. Zjištění týmu byla zdokumentována ve studii zveřejněné online 30. září 2022 ve svazku 351 Journal of Controlled Release.

Družstvo provedlo icv. a in. Podávání PAS-CPP-GLP-2 myším. Množství léčiva dodaného do celého mozku bylo kvantifikováno enzymatickým imunosorbentním testem (ELISA).

Test ELISA překvapivě ukázal, že do mozku se dostalo mnohem nižší množství intranazálně podaného PAS-CPP-GLP-2 než intracerebroventrikulárně podaného PAS-CPP-GLP-2. Oba jsou však icv. a in. podání vykazovaly účinnost při stejné dávce. To je přičítáno skutečnosti, že icv. Podání zavádí léky do místa původu CSF (komory), což způsobí, že difundují do CSF ​​a šíří se po celém mozku. Protože CSF existuje v prostorách mimo mozkové kapiláry, tým viděl, že velká část PAS-CPP-GLP-2 by zde pravděpodobně zůstala, aniž by byla transportována na místa svého působení. Na druhou stranu, nazálně podávané deriváty GLP-2 byly rychle vychytávány trigeminálním nervem respiračního epitelu a účinně dosáhly místa působení při průchodu neurony.

To naznačuje, že peptid dodaný do místa působení pomocí icv. Aplikace je přítomna ve velkém množství v mozku, ale pouze ve velmi malých množstvích, protože zůstává v perivaskulárním prostoru. Na druhé straně intranazálně podávané PAS-CPP-GLP-2 je v kontrastu s icv. podání do místa účinku bez průchodu mozkomíšním mokem nebo perivaskulárním prostorem“.

Profesor Chikamasa Yamashita, Tokyo University of Science, Japonsko

E-kniha Objev drog

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Tyto výsledky vedly tým k identifikaci centrální cesty podání léku po intravenózním podání. Tato dráha zahrnovala hlavní senzorické jádro trigeminu, následované trigeminálním lemniskem trigeminálního nervu a vedla k místům účinku léku. Nakonec bylo zjištěno, že migrace PAS-CPP-GLP-2 neurálním tranzitem byla důvodem jeho farmakologické aktivity, navzdory jeho nízkým koncentracím v mozku při intravenózním podání.

Prof. Yamashita vysvětluje: "Jedná se o první systém dodávání léků na světě, který umožňuje intranazálně podávané peptidy dodávat do centrálního nervového systému prostřednictvím nervových buněk, čímž dodává peptidy na místo účinku se stejnou účinností jako při intravenózním podání."

Co se týče budoucí aplikace poznatků týmu, prof. Yamashita uzavírá: "Aktuální data naznačují možnost rozšíření využití tohoto systému z léčby deprese na podávání léků u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Předpokládá se tedy jeho aplikace u neurodegenerativních onemocnění s vysokými nenaplněnými medicínskými potřebami."

Zdroj:

Tokijská vědecká univerzita

Odkaz:

Akita, T., a kol. (2022) Zapojení trigeminálních axonů při dodávání derivátu glukagonu podobného peptidu-2 z nosu do mozku. Deník řízeného vydání. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.