Forskere studerer trigeminusaksoners rolle i leveringen af ​​antidepressiva fra næsen til hjernen

Forskere studerer trigeminusaksoners rolle i leveringen af ​​antidepressiva fra næsen til hjernen

Intranasal (IN) administration vinder popularitet som en ikke-invasiv tilgang til at levere lægemidler direkte til hjernen. Denne tilgang involverer åndedræts- eller lugteepitel i næseslimhinden, hvorigennem stofferne når centralnervesystemet (CNS). Transport fra det respiratoriske epitel via trigeminusnerven er betydeligt langsommere end transport fra lugteepitelet via lugtebulben (OB) eller cerebrospinalvæsken (CSF). Imidlertid er kun en lille del af menneskets næseslimhinde sammensat af lugteepitel, hvilket får forskere til at fokusere på at forbedre lægemiddelleveringstiden gennem det overvejende respiratoriske epitel.

For at lette dette udviklede et team af forskere, herunder professor Chikamasa Yamashita fra Tokyo University of Science, Japan, et nyt lægemiddel til at teste dets CNS-absorptionseffektivitet.

For at give mere indsigt forklarer Prof. Yamashita: "I en tidligere undersøgelse kombinerede vi funktionelle sekvenser (nemlig en membranpermeabilitetsfremmende sekvens [CPP] og en endosomal flugtfremmende sekvens [PAS]) for at danne glukagon-lignende peptid-2 (GLP-2), som er effektiv mod behandlingsresistente depressioner, således at det kan optages af neuroner effektivt. et næse-hjerne-system, der er medieret af trigeminusnerven i hjernen "Det er medieret af luftvejsepitel."

Ved at studere CNS-optagelsen af ​​denne nye PAS-CPP-GLP-2 fandt holdet, at dets antidepressive virkninger forblev på samme niveau, når det blev administreret intracerebroventrikulært (icv.) i identiske doser. Derfor har prof. Yamashita og hans kolleger belyst en næse-til-hjerne transmissionsmekanisme for at forklare, hvorfor intranasalt administrerede GLP-2-derivater udviser lægemiddeleffekter ved samme dosis som intracerebroventrikulært administrerede GLP-2-derivater. Holdets resultater blev dokumenteret i en undersøgelse, der blev gjort tilgængelig online den 30. september 2022 i bind 351 af Journal of Controlled Release.

Holdet udførte icv. og i. Administration af PAS-CPP-GLP-2 til mus. Mængden af ​​lægemiddel leveret til hele hjernen blev kvantificeret ved enzym-linked immunosorbent assay (ELISA).

Overraskende nok viste ELISA, at en meget lavere mængde af intranasalt administreret PAS-CPP-GLP-2 nåede hjernen end intracerebroventrikulært administreret PAS-CPP-GLP-2. Begge er dog icv. og in. administration viste effektivitet ved den samme dosis. Dette tilskrives, at icv. Administration introducerer lægemidler til oprindelsesstedet for CSF (ventrikler), hvilket får dem til at diffundere ind i CSF og spredes i hele hjernen. Fordi CSF eksisterer i rummene uden for hjernens kapillærer, så holdet, at en stor del af PAS-CPP-GLP-2 sandsynligvis ville blive her uden at blive transporteret til dets handlingssteder. På den anden side blev nasalt administrerede GLP-2-derivater hurtigt optaget af trigeminusnerven i det respiratoriske epitel og nåede effektivt virkningsstedet, mens de passerede gennem neuronerne.

Dette tyder på, at peptidet afgivet til virkningsstedet af icv. Administration er til stede i store mængder i hjernen, men kun i meget små mængder, da det forbliver i det perivaskulære rum. På den anden side er intranasalt administreret PAS-CPP-GLP-2 i modsætning til icv. administration til virkningsstedet uden at passere gennem CSF eller perivaskulært rum”.

Professor Chikamasa Yamashita, Tokyo University of Science, Japan

Drug Discovery E-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Disse resultater fik holdet til at identificere den centrale administrationsvej for lægemidlet efter intravenøs administration. Denne vej involverede den vigtigste sensoriske trigeminuskerne, efterfulgt af trigeminuslemniscus af trigeminusnerven, og førte til steder med lægemiddelvirkning. Endelig blev det opdaget, at migration af PAS-CPP-GLP-2 via neural transit var årsagen til dets farmakologiske aktivitet på trods af dets lave koncentrationer i hjernen, når det administreres intravenøst.

Prof. Yamashita forklarer: "Dette er verdens første lægemiddelafgivelsessystem, der tillader intranasalt administrerede peptider at blive leveret til centralnervesystemet via nerveceller og derved levere peptider til virkningsstedet med samme effektivitet som intravenøs administration."

Med hensyn til de fremtidige anvendelser af holdets resultater konkluderer Prof. Yamashita: "Nuværende data tyder på muligheden for at udvide brugen af ​​dette system fra behandling af depression til administration af lægemidler til patienter med Alzheimers sygdom. Det forventes derfor at blive anvendt til neurodegenerative sygdomme med høje udækkede medicinske behov."

Kilde:

Tokyos videnskabelige universitet

Reference:

Akita, T., et al. (2022) Involvering af trigeminusaksoner i næse-til-hjerne levering af glukagon-lignende peptid-2-derivat. Journal for kontrolleret udgivelse. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.