Οι ερευνητές μελετούν το ρόλο των αξόνων του τριδύμου στην παροχή αντικαταθλιπτικών από τη μύτη στον εγκέφαλο

Οι ερευνητές μελετούν το ρόλο των αξόνων του τριδύμου στην παροχή αντικαταθλιπτικών από τη μύτη στον εγκέφαλο

Η ενδορινική χορήγηση (IN) κερδίζει δημοτικότητα ως μια μη επεμβατική προσέγγιση για τη χορήγηση φαρμάκων απευθείας στον εγκέφαλο. Αυτή η προσέγγιση περιλαμβάνει το αναπνευστικό ή οσφρητικό επιθήλιο του ρινικού βλεννογόνου μέσω του οποίου τα φάρμακα φτάνουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Η μεταφορά από το αναπνευστικό επιθήλιο μέσω του τριδύμου νεύρου είναι σημαντικά πιο αργή από τη μεταφορά από το οσφρητικό επιθήλιο μέσω του οσφρητικού βολβού (ΟΒ) ή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ). Ωστόσο, μόνο ένα μικρό μέρος του ανθρώπινου ρινικού βλεννογόνου αποτελείται από οσφρητικό επιθήλιο, ωθώντας τους ερευνητές να επικεντρωθούν στη βελτίωση του χρόνου χορήγησης του φαρμάκου μέσω του κυρίαρχου αναπνευστικού επιθηλίου.

Για να διευκολυνθεί αυτό, μια ομάδα ερευνητών συμπεριλαμβανομένου του καθηγητή Chikamasa Yamashita από το Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο, στην Ιαπωνία, ανέπτυξε ένα νέο φάρμακο για να δοκιμάσει την αποτελεσματικότητά του στην απορρόφηση του ΚΝΣ.

Για περισσότερες πληροφορίες, ο καθηγητής Yamashita εξηγεί: «Σε μια προηγούμενη μελέτη, συνδυάσαμε λειτουργικές αλληλουχίες (δηλαδή μια αλληλουχία που προάγει τη διαπερατότητα της μεμβράνης [CPP] και μια αλληλουχία που προάγει τη διαφυγή του ενδοσωματίου [PAS]) για να σχηματίσουμε το πεπτίδιο-2 (GLP-2) που μοιάζει με γλυκαγόνη. ήθελε να κατασκευάσει ένα σύστημα μύτης-εγκεφάλου που διαμεσολαβείται από το τρίδυμο νεύρο στο αναπνευστικό επιθήλιο».

Μελετώντας την πρόσληψη από το ΚΝΣ αυτού του νέου PAS-CPP-GLP-2, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα αντικαταθλιπτικά του αποτελέσματα παρέμειναν στο ίδιο επίπεδο όταν χορηγούνταν ενδοεγκεφαλοκοιλιακά (ICV) σε ίδιες δόσεις. Ως εκ τούτου, ο καθηγητής Yamashita και οι συνεργάτες του διευκρίνισαν έναν μηχανισμό μετάδοσης από τη μύτη σε εγκέφαλο για να εξηγήσουν γιατί τα ενδορρινικά χορηγούμενα παράγωγα GLP-2 παρουσιάζουν αποτελέσματα φαρμάκου στην ίδια δόση με τα ενδοεγκεφαλικά χορηγούμενα παράγωγα GLP-2. Τα ευρήματα της ομάδας τεκμηριώθηκαν σε μια μελέτη που διατέθηκε διαδικτυακά στις 30 Σεπτεμβρίου 2022 στον τόμο 351 του Journal of Controlled Release.

Η ομάδα πραγματοποίησε icv. και in. Χορήγηση PAS-CPP-GLP-2 σε ποντίκια. Η ποσότητα του φαρμάκου που χορηγήθηκε σε ολόκληρο τον εγκέφαλο ποσοτικοποιήθηκε με ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία (ELISA).

Παραδόξως, η ELISA έδειξε ότι μια πολύ μικρότερη ποσότητα ενδορινικά χορηγούμενου PAS-CPP-GLP-2 έφτασε στον εγκέφαλο από το ενδοεγκεφαλοκοιλιακά χορηγούμενο PAS-CPP-GLP-2. Ωστόσο, και τα δύο είναι icv. και στη χορήγηση έδειξε αποτελεσματικότητα στην ίδια δόση. Αυτό αποδίδεται στο γεγονός ότι η icv. Η χορήγηση εισάγει φάρμακα στη θέση προέλευσης του ΕΝΥ (κοιλίες), προκαλώντας τη διάχυση τους στο ΕΝΥ και την εξάπλωση σε όλο τον εγκέφαλο. Επειδή το ΕΝΥ υπάρχει στους χώρους έξω από τα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου, η ομάδα είδε ότι ένα μεγάλο μέρος του PAS-CPP-GLP-2 πιθανότατα θα παρέμενε εδώ χωρίς να μεταφερθεί στα σημεία δράσης του. Από την άλλη πλευρά, τα ρινικά χορηγούμενα παράγωγα GLP-2 προσελήφθησαν γρήγορα από το τρίδυμο νεύρο του αναπνευστικού επιθηλίου και έφτασαν αποτελεσματικά στη θέση δράσης περνώντας μέσα από τους νευρώνες.

Αυτό υποδηλώνει ότι το πεπτίδιο που απελευθερώνεται στη θέση δράσης με icv. Η χορήγηση υπάρχει σε μεγάλες ποσότητες στον εγκέφαλο, αλλά μόνο σε πολύ μικρές ποσότητες καθώς παραμένει στον περιαγγειακό χώρο. Από την άλλη πλευρά, το ενδορινικά χορηγούμενο PAS-CPP-GLP-2 είναι σε αντίθεση με το icv. χορήγηση στο σημείο της δράσης χωρίς να περάσει από το ΕΝΥ ή τον περιαγγειακό χώρο».

Καθηγητής Chikamasa Yamashita, Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο, Ιαπωνία

Ηλεκτρονικό βιβλίο ανακάλυψης φαρμάκων

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Αυτά τα αποτελέσματα οδήγησαν την ομάδα στον εντοπισμό της κεντρικής οδού χορήγησης του φαρμάκου μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Αυτή η οδός περιλάμβανε τον κύριο αισθητήριο πυρήνα του τριδύμου, ακολουθούμενο από τον τριδύμου λεμνίσκο του τριδύμου νεύρου και οδήγησε στα σημεία δράσης του φαρμάκου. Τέλος, ανακαλύφθηκε ότι η μετανάστευση του PAS-CPP-GLP-2 μέσω νευρικής διέλευσης ήταν ο λόγος για τη φαρμακολογική του δραστηριότητα, παρά τις χαμηλές συγκεντρώσεις του στον εγκέφαλο όταν χορηγήθηκε ενδοφλεβίως.

Ο καθηγητής Yamashita εξηγεί: «Αυτό είναι το πρώτο σύστημα χορήγησης φαρμάκων στον κόσμο που επιτρέπει στα ενδορρινικά χορηγούμενα πεπτίδια να χορηγούνται στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω των νευρικών κυττάρων, παρέχοντας έτσι πεπτίδια στο σημείο δράσης με την ίδια αποτελεσματικότητα όπως η ενδοφλέβια χορήγηση».

Όσον αφορά τις μελλοντικές εφαρμογές των ευρημάτων της ομάδας, ο καθηγητής Yamashita καταλήγει: "Τα τρέχοντα δεδομένα υποδηλώνουν τη δυνατότητα επέκτασης της χρήσης αυτού του συστήματος από τη θεραπεία της κατάθλιψης έως τη χορήγηση φαρμάκων σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ. Ως εκ τούτου, αναμένεται να εφαρμοστεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες με υψηλές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες."

Πηγή:

Επιστημονικό Πανεπιστήμιο του Τόκιο

Αναφορά:

Akita, Τ., et al. (2022) Συμμετοχή των τριδύμων αξόνων στη χορήγηση από τη μύτη σε εγκέφαλο παραγώγου πεπτιδίου-2 που μοιάζει με γλυκαγόνη. Ημερολόγιο ελεγχόμενης έκδοσης. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.