Los investigadores están estudiando el papel de los axones del trigémino en la administración de antidepresivos desde la nariz al cerebro.

Los investigadores están estudiando el papel de los axones del trigémino en la administración de antidepresivos desde la nariz al cerebro.

La administración intranasal (IN) está ganando popularidad como método no invasivo para administrar fármacos directamente al cerebro. Este abordaje involucra los epitelios respiratorios u olfatorios de la mucosa nasal a través de los cuales los fármacos llegan al sistema nervioso central (SNC). El transporte desde el epitelio respiratorio a través del nervio trigémino es significativamente más lento que el transporte desde el epitelio olfatorio a través del bulbo olfatorio (OB) o el líquido cefalorraquídeo (LCR). Sin embargo, sólo una pequeña porción de la mucosa nasal humana está compuesta de epitelio olfativo, lo que llevó a los investigadores a centrarse en mejorar el tiempo de administración de fármacos a través del epitelio respiratorio predominante.

Para facilitar esto, un equipo de investigadores, incluido el profesor Chikamasa Yamashita de la Universidad de Ciencias de Tokio, Japón, desarrolló un fármaco novedoso para probar su eficacia de absorción en el SNC.

Para proporcionar más información, el profesor Yamashita explica: "En un estudio anterior, combinamos secuencias funcionales (es decir, una secuencia promotora de la permeabilidad de la membrana [CPP] y una secuencia promotora del escape endosómico [PAS]) para formar el péptido similar al glucagón-2 (GLP-2), que es eficaz contra la depresión resistente al tratamiento, de modo que pueda ser absorbido eficientemente por las neuronas. Queríamos construir un sistema nariz-cerebro que está mediado por el nervio trigémino en el epitelio respiratorio”.

Al estudiar la absorción en el SNC de este nuevo PAS-CPP-GLP-2, el equipo descubrió que sus efectos antidepresivos permanecían al mismo nivel cuando se administraba por vía intracerebroventricular (icv.) en dosis idénticas. Por lo tanto, el profesor Yamashita y sus colegas han dilucidado un mecanismo de transmisión de la nariz al cerebro para explicar por qué los derivados de GLP-2 administrados por vía intranasal exhiben efectos farmacológicos en la misma dosis que los derivados de GLP-2 administrados por vía intracerebroventricular. Los hallazgos del equipo se documentaron en un estudio disponible en línea el 30 de septiembre de 2022 en el volumen 351 del Journal of Controlled Release.

El equipo realizó icv. y en. Administración de PAS-CPP-GLP-2 a ratones. La cantidad de fármaco administrada a todo el cerebro se cuantificó mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).

Sorprendentemente, ELISA demostró que una cantidad mucho menor de PAS-CPP-GLP-2 administrado por vía intranasal llegaba al cerebro que de PAS-CPP-GLP-2 administrado por vía intracerebroventricular. Sin embargo, ambos son icv. y en la administración mostró efectividad a la misma dosis. Esto se atribuye al hecho de que icv. La administración introduce fármacos en el lugar de origen del LCR (ventrículos), lo que hace que se difundan hacia el LCR y se propaguen por todo el cerebro. Debido a que el LCR existe en los espacios fuera de los capilares del cerebro, el equipo vio que una gran porción de PAS-CPP-GLP-2 probablemente permanecería aquí sin ser transportado a sus sitios de acción. Por otro lado, los derivados de GLP-2 administrados por vía nasal fueron absorbidos rápidamente por el nervio trigémino del epitelio respiratorio y alcanzaron eficientemente el lugar de acción mientras pasaban a través de las neuronas.

Esto sugiere que el péptido entregado al sitio de acción por icv. La administración está presente en grandes cantidades en el cerebro, pero sólo en cantidades muy pequeñas ya que permanece en el espacio perivascular. Por otro lado, el PAS-CPP-GLP-2 administrado por vía intranasal contrasta con el icv. administración al sitio de acción sin pasar por el LCR o el espacio perivascular”.

Profesor Chikamasa Yamashita, Universidad de Ciencias de Tokio, Japón

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Estos resultados llevaron al equipo a identificar la vía central de administración del fármaco tras la administración intravenosa. Esta vía involucraba el núcleo sensorial principal del trigémino, seguido por el lemnisco trigémino del nervio trigémino, y conducía a los sitios de acción del fármaco. Finalmente, se descubrió que la migración de PAS-CPP-GLP-2 a través del tránsito neural era la razón de su actividad farmacológica, a pesar de sus bajas concentraciones en el cerebro cuando se administra por vía intravenosa.

El profesor Yamashita explica: "Este es el primer sistema de administración de fármacos del mundo que permite que los péptidos administrados por vía intranasal lleguen al sistema nervioso central a través de las células nerviosas, entregando así péptidos al sitio de acción con la misma eficiencia que la administración intravenosa".

En cuanto a las aplicaciones futuras de los hallazgos del equipo, el profesor Yamashita concluye: "Los datos actuales sugieren la posibilidad de ampliar el uso de este sistema desde el tratamiento de la depresión hasta la administración de fármacos en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, se espera que se aplique a enfermedades neurodegenerativas con grandes necesidades médicas no cubiertas".

Fuente:

Universidad Científica de Tokio

Referencia:

Akita, T., et al. (2022) Participación de los axones del trigémino en la administración de la nariz al cerebro del derivado del péptido 2 similar al glucagón. Diario de liberación controlada. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

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