Teadlased uurivad kolmiknärvi aksonite rolli antidepressantide toimetamisel ninast ajju

Teadlased uurivad kolmiknärvi aksonite rolli antidepressantide toimetamisel ninast ajju

Intranasaalne (IN) manustamine kogub populaarsust mitteinvasiivse lähenemisviisina ravimite otse ajju toimetamiseks. See lähenemisviis hõlmab nina limaskesta hingamis- või lõhnaepiteeli, mille kaudu ravimid jõuavad kesknärvisüsteemi (KNS). Transport respiratoorsest epiteelist kolmiknärvi kaudu on oluliselt aeglasem kui transportimine haistmisepiteelist haistmisbulbi (OB) või tserebrospinaalvedeliku (CSF) kaudu. Kuid ainult väike osa inimese nina limaskestast koosneb lõhnaepiteelist, mis sunnib teadlasi keskenduma ravimite kohaletoimetamise aja parandamisele läbi domineeriva hingamisteede epiteeli.

Selle hõlbustamiseks töötas teadlaste meeskond, sealhulgas professor Chikamasa Yamashita Jaapanist Tokyo Teadusülikoolist, välja uudse ravimi, et testida selle kesknärvisüsteemi imendumise efektiivsust.

Täpsema ülevaate saamiseks selgitab prof Yamashita: „Eelmises uuringus ühendasime funktsionaalsed järjestused (nimelt membraani läbilaskvust soodustav järjestus [CPP] ja endosomaalne põgenemist soodustav järjestus [PAS]), et moodustada glükagoonitaoline peptiid-2 (GLP-2), mis on tõhus ravile resistentse depressiooni vastu, nii et saaksime selle neelata, et luua neurotõhusa toime. nina-aju süsteem, mida vahendab kolmiknärv hingamisteede epiteelis.

Uurides selle uudse PAS-CPP-GLP-2 omastamist kesknärvisüsteemis, leidis töörühm, et selle antidepressantne toime jäi samale tasemele, kui seda manustati intratserebroventrikulaarselt (icv.) identsete annustega. Seetõttu on prof Yamashita ja tema kolleegid välja selgitanud ninast ajusse ülekandemehhanismi, et selgitada, miks intranasaalselt manustatud GLP-2 derivaadid avaldavad ravimi toimet samas annuses kui intratserebroventrikulaarselt manustatud GLP-2 derivaadid. Töörühma leiud dokumenteeriti uuringus, mis tehti veebis kättesaadavaks 30. septembril 2022 ajakirja Journal of Controlled Release 351. köites.

Meeskond esines icv. ja sees. PAS-CPP-GLP-2 manustamine hiirtele. Kogu ajju manustatud ravimi kogus määrati ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsiga (ELISA).

Üllataval kombel näitas ELISA, et intranasaalselt manustatud PAS-CPP-GLP-2 jõudis ajju palju väiksem kogus kui intratserebroventrikulaarselt manustatud PAS-CPP-GLP-2. Samas on mõlemad icv. ja in. manustamine näitas efektiivsust sama annusega. See on tingitud asjaolust, et icv. Manustamisega viiakse ravimid tserebrospinaalvedeliku tekkekohta (vatsakestesse), põhjustades nende difundeerumist tserebrospinaalvedelikku ja levimist kogu ajus. Kuna CSF eksisteerib väljaspool aju kapillaare, nägi meeskond, et suur osa PAS-CPP-GLP-2-st jääb tõenäoliselt siia ilma, et seda toimepaikadesse transporditaks. Teisest küljest haarasid nina kaudu manustatud GLP-2 derivaadid kiiresti hingamisteede epiteeli kolmiknärvi ja jõudsid neuroneid läbides tõhusalt toimekohta.

See viitab sellele, et icv-ga toimekohta toimetatud peptiid. Manustamine esineb suurtes kogustes ajus, kuid ainult väga väikestes kogustes, kuna see jääb perivaskulaarsesse ruumi. Teisest küljest on intranasaalselt manustatud PAS-CPP-GLP-2 vastupidine icv-le. manustamist toimekohta ilma CSF-i või perivaskulaarset ruumi läbimata”.

Professor Chikamasa Yamashita, Tokyo teadusülikool, Jaapan

Narkootikumide avastamise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Nende tulemuste põhjal tuvastas meeskond pärast intravenoosset manustamist ravimi keskse manustamisviisi. See rada hõlmas peamist sensoorset kolmiknärvi tuuma, millele järgnes kolmiknärvi kolmiknärvi lemnisk, ja viis ravimi toimekohtadeni. Lõpuks avastati, et PAS-CPP-GLP-2 migratsioon närvitransiidi kaudu oli selle farmakoloogilise aktiivsuse põhjuseks, hoolimata selle madalast kontsentratsioonist ajus intravenoossel manustamisel.

Prof Yamashita selgitab: "See on maailma esimene ravimite kohaletoimetamise süsteem, mis võimaldab intranasaalselt manustatavaid peptiide närvirakkude kaudu kesknärvisüsteemi toimetada, viies seeläbi peptiide toimekohta sama tõhusalt kui intravenoosne manustamine."

Seoses töörühma leidude tulevaste rakendustega teeb prof Yamashita järelduse: "Praegused andmed viitavad võimalusele laiendada selle süsteemi kasutamist depressiooni ravist kuni ravimite manustamiseni Alzheimeri tõvega patsientidele. Seetõttu eeldatakse, et seda kasutatakse neurodegeneratiivsete haiguste korral, mille meditsiinilised vajadused on suured."

Allikas:

Tokyo teaduslik ülikool

Viide:

Akita, T. et al. (2022) Kolmiknärvi aksonite kaasamine glükagoonitaolise peptiid-2 derivaadi ninast ajusse kohaletoimetamises. Kontrollitud väljalaske päevik. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.