Des chercheurs étudient le rôle des axones du trijumeau dans la transmission des antidépresseurs du nez au cerveau

Des chercheurs étudient le rôle des axones du trijumeau dans la transmission des antidépresseurs du nez au cerveau

L'administration intranasale (IN) gagne en popularité en tant qu'approche non invasive permettant d'administrer des médicaments directement au cerveau. Cette approche implique les épithéliums respiratoires ou olfactifs de la muqueuse nasale à travers lesquels les médicaments atteignent le système nerveux central (SNC). Le transport depuis l’épithélium respiratoire via le nerf trijumeau est significativement plus lent que le transport depuis l’épithélium olfactif via le bulbe olfactif (OB) ou le liquide céphalo-rachidien (LCR). Cependant, seule une petite partie de la muqueuse nasale humaine est composée d’épithélium olfactif, ce qui incite les chercheurs à se concentrer sur l’amélioration du délai d’administration des médicaments à travers l’épithélium respiratoire prédominant.

Pour faciliter cela, une équipe de chercheurs, dont le professeur Chikamasa Yamashita de l'Université des sciences de Tokyo, au Japon, a développé un nouveau médicament pour tester son efficacité d'absorption sur le SNC.

Pour fournir plus d'informations, le professeur Yamashita explique : "Dans une étude précédente, nous avons combiné des séquences fonctionnelles (à savoir une séquence favorisant la perméabilité membranaire [CPP] et une séquence favorisant l'évasion endosomale [PAS]) pour former le peptide-2 de type glucagon (GLP-2), qui est efficace contre la dépression résistante au traitement, afin qu'il puisse être absorbé efficacement par les neurones. Nous voulions construire un système nez-cerveau médié par le nerf trijumeau dans l’épithélium respiratoire.

En étudiant l'absorption par le SNC de ce nouveau PAS-CPP-GLP-2, l'équipe a découvert que ses effets antidépresseurs restaient au même niveau lorsqu'ils étaient administrés par voie intracérébroventriculaire (icv.) à des doses identiques. Par conséquent, le professeur Yamashita et ses collègues ont élucidé un mécanisme de transmission nez-cerveau pour expliquer pourquoi les dérivés du GLP-2 administrés par voie intranasale présentent des effets médicamenteux à la même dose que les dérivés du GLP-2 administrés par voie intracérébroventriculaire. Les conclusions de l’équipe ont été documentées dans une étude mise en ligne le 30 septembre 2022 dans le volume 351 du Journal of Controlled Release.

L'équipe a réalisé icv. et dans. Administration de PAS-CPP-GLP-2 à des souris. La quantité de médicament délivrée à l’ensemble du cerveau a été quantifiée par test immuno-enzymatique (ELISA).

Étonnamment, l’ELISA a montré qu’une quantité beaucoup plus faible de PAS-CPP-GLP-2 administré par voie intranasale atteignait le cerveau que de PAS-CPP-GLP-2 administré par voie intracérébroventriculaire. Cependant, les deux sont icv. et in. l'administration a montré une efficacité à la même dose. Cela est dû au fait qu'icv. L'administration introduit des médicaments au site d'origine du LCR (ventricules), les faisant diffuser dans le LCR et se propager dans tout le cerveau. Puisque le CSF existe dans les espaces extérieurs aux capillaires du cerveau, l’équipe a constaté qu’une grande partie du PAS-CPP-GLP-2 resterait probablement ici sans être transportée vers ses sites d’action. D’autre part, les dérivés du GLP-2 administrés par voie nasale étaient rapidement absorbés par le nerf trijumeau de l’épithélium respiratoire et atteignaient efficacement le site d’action en passant par les neurones.

Ceci suggère que le peptide délivré au site d'action par icv. L'administration est présente en grande quantité dans le cerveau, mais seulement en très petite quantité car elle reste dans l'espace périvasculaire. D'autre part, le PAS-CPP-GLP-2 administré par voie intranasale contraste avec l'icv. administration au site d’action sans passage par le LCR ou l’espace périvasculaire ».

Professeur Chikamasa Yamashita, Université des sciences de Tokyo, Japon

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Ces résultats ont conduit l’équipe à identifier la voie centrale d’administration du médicament après administration intraveineuse. Cette voie impliquait le noyau sensoriel principal du trijumeau, suivi du lemnisque trijumeau du nerf trijumeau, et conduisait aux sites d'action du médicament. Enfin, il a été découvert que la migration du PAS-CPP-GLP-2 via le transit neuronal était à l'origine de son activité pharmacologique, malgré ses faibles concentrations dans le cerveau lorsqu'il est administré par voie intraveineuse.

Le professeur Yamashita explique : « Il s'agit du premier système d'administration de médicaments au monde qui permet aux peptides administrés par voie intranasale d'être délivrés au système nerveux central via des cellules nerveuses, délivrant ainsi les peptides au site d'action avec la même efficacité qu'une administration intraveineuse. »

Concernant les applications futures des découvertes de l'équipe, le professeur Yamashita conclut : « Les données actuelles suggèrent la possibilité d'étendre l'utilisation de ce système du traitement de la dépression à l'administration de médicaments chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Source:

Université scientifique de Tokyo

Référence:

Akita, T. et coll. (2022) Implication des axones du trijumeau dans l’administration nez-cerveau du dérivé du peptide-2 de type glucagon. Journal des versions contrôlées. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

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