Istraživači proučavaju ulogu trigeminalnih aksona u isporuci antidepresiva iz nosa u mozak

Istraživači proučavaju ulogu trigeminalnih aksona u isporuci antidepresiva iz nosa u mozak

Intranazalna (IN) primjena postaje sve popularnija kao neinvazivni pristup za isporuku lijekova izravno u mozak. Ovaj pristup uključuje respiratorni ili olfaktorni epitel nosne sluznice kroz koji lijekovi dospijevaju u središnji živčani sustav (SŽS). Transport iz respiratornog epitela preko trigeminalnog živca značajno je sporiji od transporta iz olfaktornog epitela preko olfaktornog bulbusa (OB) ili cerebrospinalne tekućine (likvora). Međutim, samo mali dio ljudske nosne sluznice sastoji se od olfaktornog epitela, što potiče istraživače da se usredotoče na poboljšanje vremena isporuke lijeka kroz dominantni respiratorni epitel.

Kako bi to olakšali, tim istraživača uključujući profesora Chikamasa Yamashita sa Sveučilišta znanosti u Tokiju, Japan, razvio je novi lijek za testiranje učinkovitosti apsorpcije CNS-a.

Kako bismo pružili bolji uvid, prof. Yamashita objašnjava: "U prethodnoj smo studiji kombinirali funkcionalne sekvence (odnosno sekvencu koja potiče propusnost membrane [CPP] i sekvencu koja potiče endosomski bijeg [PAS]) kako bismo formirali peptid-2 sličan glukagonu (GLP-2), koji je učinkovit protiv depresije otporne na liječenje, tako da ga neuroni mogu učinkovito apsorbirati. Htjeli smo konstruirati sustav nos-mozak koji je posredovan trigeminalnim živcem u respiratornom epitelu.”

Proučavajući CNS unos ovog novog PAS-CPP-GLP-2, tim je otkrio da su njegovi antidepresivni učinci ostali na istoj razini kada su primijenjeni intracerebroventrikularno (icv.) u identičnim dozama. Stoga su prof. Yamashita i njegovi kolege razjasnili mehanizam prijenosa s nosa na mozak kako bi objasnili zašto intranazalno primijenjeni derivati ​​GLP-2 pokazuju učinke lijeka pri istoj dozi kao intracerebroventrikularno primijenjeni derivati ​​GLP-2. Nalazi tima dokumentirani su u studiji koja je dostupna na internetu 30. rujna 2022. u svesku 351 časopisa Journal of Controlled Release.

Tim je izveo icv. i in. Davanje PAS-CPP-GLP-2 miševima. Količina lijeka isporučenog u cijeli mozak kvantificirana je enzimski imunoanalizom (ELISA).

Iznenađujuće, ELISA je pokazala da je mnogo manja količina intranazalno primijenjenog PAS-CPP-GLP-2 stigla do mozga nego intracerebroventrikularno primijenjenog PAS-CPP-GLP-2. Međutim, oba su icv. i u. primjena pokazala je učinkovitost pri istoj dozi. To se pripisuje činjenici da icv. Primjena unosi lijekove na mjesto nastanka likvora (ventrikule), uzrokujući njihovu difuziju u likvor i širenje po mozgu. Budući da CSF postoji u prostorima izvan moždanih kapilara, tim je vidio da će veliki dio PAS-CPP-GLP-2 vjerojatno ostati ovdje bez da se transportira do mjesta djelovanja. S druge strane, nazalno primijenjene derivate GLP-2 brzo je preuzeo trigeminalni živac respiratornog epitela i učinkovito su stigli do mjesta djelovanja dok su prolazili kroz neurone.

Ovo sugerira da je peptid dostavljen na mjesto djelovanja icv. Primjena je prisutna u velikim količinama u mozgu, ali samo u vrlo malim količinama budući da ostaje u perivaskularnom prostoru. S druge strane, intranazalno primijenjen PAS-CPP-GLP-2 je u suprotnosti s icv. primjene na mjesto djelovanja bez prolaska kroz likvor ili perivaskularni prostor”.

Profesor Chikamasa Yamashita, Tokyo University of Science, Japan

E-knjiga o otkrivanju droga

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Ovi rezultati naveli su tim da identificira središnji put primjene lijeka nakon intravenske primjene. Ovaj put je uključivao glavnu osjetnu trigeminalnu jezgru, praćenu trigeminalnim lemniskusom trigeminalnog živca, i vodio je do mjesta djelovanja lijeka. Konačno, otkriveno je da je migracija PAS-CPP-GLP-2 putem neuralnog tranzita bila razlog njegove farmakološke aktivnosti, unatoč niskim koncentracijama u mozgu kada se daje intravenozno.

Prof. Yamashita objašnjava: "Ovo je prvi sustav za isporuku lijeka na svijetu koji omogućuje intranazalno davanje peptida u središnji živčani sustav putem živčanih stanica, čime se peptidi dostavljaju na mjesto djelovanja s istom učinkovitošću kao i intravenska primjena."

Što se tiče budućih primjena nalaza tima, prof. Yamashita zaključuje: "Trenutni podaci upućuju na mogućnost proširenja upotrebe ovog sustava od liječenja depresije do primjene lijekova kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Stoga se očekuje da će se primjenjivati ​​na neurodegenerativne bolesti s visokim nezadovoljenim medicinskim potrebama."

Izvor:

Tokijsko znanstveno sveučilište

Referenca:

Akita, T. i sur. (2022) Uključenost trigeminalnih aksona u isporuku derivata peptida-2 nalik glukagonu od nosa do mozga. Dnevnik kontroliranog otpuštanja. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.