Suche
Mein Konto
A kutatók a trigeminus axonok szerepét vizsgálják az antidepresszánsok orrból az agyba juttatásában
Az intranazális (IN) beadás egyre népszerűbb, mint nem invazív megközelítés a gyógyszerek közvetlen agyba juttatására. Ez a megközelítés magában foglalja az orrnyálkahártya légúti vagy szagló epitéliumát, amelyen keresztül a gyógyszerek elérik a központi idegrendszert (CNS). A légúti epitéliumból a trigeminus idegen keresztül történő transzport lényegesen lassabb, mint a szaglóhámból a szaglóhagymán (OB) vagy a cerebrospinális folyadékon (CSF) keresztül történő transzport. Azonban az emberi orrnyálkahártyának csak egy kis része áll szaglóhámból, ami arra készteti a kutatókat, hogy a domináns légúti epitéliumon keresztül történő gyógyszerszállítási idő javítására összpontosítsanak. Annak érdekében, hogy…
A kutatók a trigeminus axonok szerepét vizsgálják az antidepresszánsok orrból az agyba juttatásában
Az intranazális (IN) beadás egyre népszerűbb, mint nem invazív megközelítés a gyógyszerek közvetlen agyba juttatására. Ez a megközelítés magában foglalja az orrnyálkahártya légúti vagy szagló epitéliumát, amelyen keresztül a gyógyszerek elérik a központi idegrendszert (CNS). A légúti epitéliumból a trigeminus idegen keresztül történő transzport lényegesen lassabb, mint a szaglóhámból a szaglóhagymán (OB) vagy a cerebrospinális folyadékon (CSF) keresztül történő transzport. Azonban az emberi orrnyálkahártyának csak egy kis része áll szaglóhámból, ami arra készteti a kutatókat, hogy a domináns légúti epitéliumon keresztül történő gyógyszerszállítási idő javítására összpontosítsanak.
Ennek elősegítésére egy kutatócsoport, köztük Chikamasa Yamashita professzor a Tokiói Tudományegyetemről (Japán), új gyógyszert fejlesztett ki a központi idegrendszeri felszívódás hatékonyságának tesztelésére.
Yamashita professzor a következőket magyarázza: „Egy korábbi tanulmányban funkcionális szekvenciákat (nevezetesen egy membránpermeabilitást elősegítő szekvenciát [CPP] és egy endoszómális szökést elősegítő szekvenciát [PAS]) kombináltunk, hogy glukagonszerű peptid-2-t (GLP-2) hozzunk létre, amely hatásos a kezelésre rezisztens depresszióval szemben, és így neuron hatékonyan tud felszívódni. orr-agy rendszer, amelyet a légző epitélium trigeminus idege közvetít."
Az új PAS-CPP-GLP-2 központi idegrendszeri felvételének tanulmányozásával a csapat azt találta, hogy antidepresszáns hatása azonos szinten maradt, ha intracerebroventricularisan (icv.) adják be azonos dózisokban. Ezért Yamashita professzor és munkatársai feltártak egy orr-agy átviteli mechanizmust annak magyarázatára, hogy az intranazálisan beadott GLP-2 származékok miért mutatnak gyógyszerhatást ugyanolyan dózisban, mint az intracerebroventricularisan beadott GLP-2 származékok. A csapat megállapításait egy tanulmány dokumentálta, amelyet 2022. szeptember 30-án tettek elérhetővé a Journal of Controlled Release 351. kötetében.
A csapat icv. és in. PAS-CPP-GLP-2 beadása egereknek. A teljes agyba juttatott gyógyszer mennyiségét enzim-linked immunoszorbens assay (ELISA) segítségével határoztuk meg.
Meglepő módon az ELISA azt mutatta, hogy az intranazálisan beadott PAS-CPP-GLP-2 sokkal kisebb mennyiségben jutott el az agyba, mint az intracerebroventricularisan beadott PAS-CPP-GLP-2. Azonban mindkettő icv. és in. beadása hatékonyságot mutatott azonos dózis mellett. Ez annak tulajdonítható, hogy az icv. Az adagolás során a gyógyszereket a CSF kiindulási helyére (kamrákra) juttatják, aminek következtében azok a CSF-be diffundálnak, és szétterjednek az agyban. Mivel a CSF az agy kapillárisain kívüli terekben található, a csapat úgy látta, hogy a PAS-CPP-GLP-2 nagy része valószínűleg itt marad anélkül, hogy a hatás helyére kerülne. Másrészt a nazálisan beadott GLP-2 származékokat a légúti epitélium trigeminus idege gyorsan felvette, és hatékonyan elérte a hatás helyét, miközben áthaladt a neuronokon.
Ez arra utal, hogy az icv által a hatás helyére szállított peptid. A beadás nagy mennyiségben van jelen az agyban, de csak nagyon kis mennyiségben, mivel a perivaszkuláris térben marad. Másrészt az intranazálisan beadott PAS-CPP-GLP-2 ellentétben áll az icv-vel. beadása a hatás helyére anélkül, hogy áthaladna a CSF-en vagy a perivaszkuláris téren”.
Chikamasa Yamashita professzor, Tokiói Tudományos Egyetem, Japán
Drogfelfedező e-könyv
Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt
Ezek az eredmények arra késztették a csapatot, hogy azonosítsák a gyógyszer központi adagolási módját intravénás beadás után. Ez az útvonal a fő szenzoros trigeminus magot, majd a trigeminus trigeminus lemniscusát követte, és elvezetett a gyógyszerhatás helyeihez. Végül felfedezték, hogy a PAS-CPP-GLP-2 neurális tranzit útján történő migrációja volt az oka farmakológiai aktivitásának, annak ellenére, hogy intravénásan adagolva alacsony az agyi koncentrációja.
Yamashita professzor elmagyarázza: "Ez a világ első gyógyszerbejuttató rendszere, amely lehetővé teszi az intranazálisan beadott peptidek idegsejteken keresztül történő eljuttatását a központi idegrendszerbe, ezáltal a peptideket ugyanolyan hatékonysággal juttatják el a hatás helyére, mint az intravénás adagolás."
A csapat eredményeinek jövőbeni alkalmazását illetően Yamashita professzor a következőket foglalja magában: "A jelenlegi adatok azt sugallják, hogy ennek a rendszernek a használata a depresszió kezelésétől az Alzheimer-kórban szenvedő betegek gyógyszeres alkalmazásáig terjedhet. Ezért várhatóan olyan neurodegeneratív betegségekre is alkalmazni fogják, amelyek magas orvosi szükségletekkel rendelkeznek."
Forrás:
Referencia:
Akita, T. és mtsai. (2022) A trigeminus axonok részvétele a glukagonszerű peptid-2 származék orr-agy szállításában. Ellenőrzött kiadású napló. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.
.