I ricercatori stanno studiando il ruolo degli assoni trigeminali nel trasporto degli antidepressivi dal naso al cervello

I ricercatori stanno studiando il ruolo degli assoni trigeminali nel trasporto degli antidepressivi dal naso al cervello

La somministrazione intranasale (IN) sta guadagnando popolarità come approccio non invasivo per somministrare farmaci direttamente al cervello. Questo approccio coinvolge gli epiteli respiratori o olfattivi della mucosa nasale attraverso i quali i farmaci raggiungono il sistema nervoso centrale (SNC). Il trasporto dall'epitelio respiratorio attraverso il nervo trigemino è significativamente più lento del trasporto dall'epitelio olfattivo attraverso il bulbo olfattivo (OB) o il liquido cerebrospinale (CSF). Tuttavia, solo una piccola porzione della mucosa nasale umana è composta da epitelio olfattivo, spingendo i ricercatori a concentrarsi sul miglioramento dei tempi di somministrazione dei farmaci attraverso l’epitelio respiratorio predominante.

Per facilitare questo, un team di ricercatori, tra cui il professor Chikamasa Yamashita dell’Università delle Scienze di Tokyo, in Giappone, ha sviluppato un nuovo farmaco per testarne l’efficacia di assorbimento nel sistema nervoso centrale.

Per fornire maggiori informazioni, il Prof. Yamashita spiega: "In uno studio precedente, abbiamo combinato sequenze funzionali (vale a dire una sequenza di promozione della permeabilità della membrana [CPP] e una sequenza di promozione della fuga endosomiale [PAS]) per formare il peptide-2 simile al glucagone (GLP-2), che è efficace contro la depressione resistente al trattamento, in modo che possa essere assorbito in modo efficiente dai neuroni. Volevamo costruire un sistema naso-cervello mediato dal nervo trigemino nell’epitelio respiratorio”.

Studiando l'assorbimento di questo nuovo PAS-CPP-GLP-2 nel sistema nervoso centrale, il team ha scoperto che i suoi effetti antidepressivi rimanevano allo stesso livello quando somministrato per via intracerebroventricolare (icv.) a dosi identiche. Pertanto, il Prof. Yamashita e i suoi colleghi hanno chiarito un meccanismo di trasmissione dal naso al cervello per spiegare perché i derivati ​​del GLP-2 somministrati per via intranasale mostrano effetti farmacologici alla stessa dose dei derivati ​​del GLP-2 somministrati per via intracerebroventricolare. I risultati del team sono stati documentati in uno studio reso disponibile online il 30 settembre 2022 nel volume 351 del Journal of Controlled Release.

Il team ha eseguito l'icv. e in. Somministrazione di PAS-CPP-GLP-2 ai topi. La quantità di farmaco erogato all'intero cervello è stata quantificata mediante test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).

Sorprendentemente, l’ELISA ha dimostrato che una quantità molto inferiore di PAS-CPP-GLP-2 somministrato per via intranasale ha raggiunto il cervello rispetto a PAS-CPP-GLP-2 somministrato per via intracerebroventricolare. Entrambi però sono icv. e nella somministrazione hanno mostrato efficacia alla stessa dose. Ciò è attribuito al fatto che icv. La somministrazione introduce i farmaci nel sito di origine del liquido cerebrospinale (ventricoli), provocandone la diffusione nel liquido cerebrospinale e la diffusione in tutto il cervello. Poiché il liquido cerebrospinale esiste negli spazi esterni ai capillari del cervello, il team ha visto che gran parte del PAS-CPP-GLP-2 probabilmente rimarrebbe qui senza essere trasportato ai suoi siti d'azione. D'altro canto, i derivati ​​del GLP-2 somministrati per via nasale venivano rapidamente assorbiti dal nervo trigemino dell'epitelio respiratorio e raggiungevano efficacemente il sito d'azione mentre attraversavano i neuroni.

Ciò suggerisce che il peptide trasportato al sito d'azione da icv. La somministrazione è presente in grandi quantità nel cervello, ma solo in quantità molto piccole poiché rimane nello spazio perivascolare. D'altra parte, PAS-CPP-GLP-2 somministrato per via intranasale è in contrasto con icv. somministrazione al sito di azione senza passare attraverso il liquido cerebrospinale o lo spazio perivascolare”.

Professor Chikamasa Yamashita, Università delle Scienze di Tokyo, Giappone

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Questi risultati hanno portato il team a identificare la via centrale di somministrazione del farmaco dopo la somministrazione endovenosa. Questo percorso coinvolgeva il principale nucleo sensoriale del trigemino, seguito dal lemnisco trigeminale del nervo trigemino, e conduceva ai siti di azione dei farmaci. Infine, si è scoperto che la migrazione del PAS-CPP-GLP-2 attraverso il transito neurale era la ragione della sua attività farmacologica, nonostante le sue basse concentrazioni nel cervello quando somministrato per via endovenosa.

Il Prof. Yamashita spiega: "Questo è il primo sistema di somministrazione di farmaci al mondo che consente ai peptidi somministrati per via intranasale di essere consegnati al sistema nervoso centrale tramite cellule nervose, trasportando così i peptidi al sito d'azione con la stessa efficienza della somministrazione endovenosa".

Per quanto riguarda le future applicazioni delle scoperte del team, il prof. Yamashita conclude: "I dati attuali suggeriscono la possibilità di espandere l'uso di questo sistema dal trattamento della depressione alla somministrazione di farmaci in pazienti con malattia di Alzheimer. Si prevede quindi che venga applicato alle malattie neurodegenerative con elevate esigenze mediche insoddisfatte".

Fonte:

Università scientifica di Tokio

Riferimento:

Akita, T., et al. (2022) Coinvolgimento degli assoni trigeminali nel rilascio dal naso al cervello del derivato del peptide-2 simile al glucagone. Giornale a rilascio controllato. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

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