Mokslininkai tiria trišakio aksonų vaidmenį tiekiant antidepresantus iš nosies į smegenis

Mokslininkai tiria trišakio aksonų vaidmenį tiekiant antidepresantus iš nosies į smegenis

Intranazalinis (IN) vartojimas populiarėja kaip neinvazinis būdas tiekti vaistus tiesiai į smegenis. Šis metodas apima nosies gleivinės kvėpavimo ar uoslės epitelį, per kurį vaistai pasiekia centrinę nervų sistemą (CNS). Transportas iš kvėpavimo epitelio per trišakį nervą yra žymiai lėtesnis nei pernešimas iš uoslės epitelio per uoslės lemputę (OB) arba smegenų skystį (CSF). Tačiau tik nedidelę žmogaus nosies gleivinės dalį sudaro uoslės epitelis, todėl mokslininkai sutelkia dėmesį į vaistų pristatymo laiką per vyraujantį kvėpavimo epitelį.

Siekdama tai palengvinti, mokslininkų komanda, įskaitant profesorę Chikamasa Yamashita iš Tokijo mokslo universiteto (Japonija), sukūrė naują vaistą, kad patikrintų jo CNS absorbcijos efektyvumą.

Prof. Yamashita paaiškina: „Ankstesniame tyrime sujungėme funkcines sekas (būtent membranos pralaidumą skatinančią seką [CPP] ir endosominį pabėgimą skatinančią seką [PAS]), kad susidarytume į gliukagoną panašų peptidą-2 (GLP-2), kuris yra veiksmingas kovojant su gydymui atsparia depresija, kad būtų galima veiksmingai sukurti neurologinę sistemą. nosies ir smegenų sistema, kurią tarpininkauja trišakis nervas smegenyse „Ją tarpininkauja kvėpavimo takų epitelis“.

Tyrinėjant šio naujojo PAS-CPP-GLP-2 pasisavinimą CNS, komanda nustatė, kad jo antidepresinis poveikis išliko toks pat, kai buvo skiriama intracerebroventrikuliniu būdu (icv.) identiškomis dozėmis. Todėl prof. Yamashita ir jo kolegos išaiškino perdavimo iš nosies į smegenis mechanizmą, kad paaiškintų, kodėl intranazališkai vartojami GLP-2 dariniai turi tokį patį vaisto poveikį kaip ir intracerebroventrikuliariai vartojami GLP-2 dariniai. Grupės išvados buvo užfiksuotos tyrime, paskelbtame internete 2022 m. rugsėjo 30 d. „Journal of Controlled Release“ 351 tome.

Komanda atliko icv. ir į. PAS-CPP-GLP-2 skyrimas pelėms. Į visas smegenis patekusio vaisto kiekis buvo kiekybiškai įvertintas naudojant fermentų susietą imunosorbentinį tyrimą (ELISA).

Keista, tačiau ELISA parodė, kad į smegenis pateko daug mažesnis į nosį vartojamo PAS-CPP-GLP-2 kiekis nei intracerebroventrikuliniu būdu suleisto PAS-CPP-GLP-2. Tačiau abu yra icv. ir in. vartojimas parodė veiksmingumą naudojant tą pačią dozę. Tai siejama su tuo, kad icv. Vartojant vaistus, į CSF atsiradimo vietą (skilvelius) patenkama, todėl jie pasklinda į CSF ir pasklinda po visą smegenis. Kadangi CSF yra erdvėse, esančiose už smegenų kapiliarų, komanda pastebėjo, kad didelė dalis PAS-CPP-GLP-2 greičiausiai pasiliks čia ir nebus transportuojama į veikimo vietas. Kita vertus, per nosį vartojamus GLP-2 darinius greitai pasisavino kvėpavimo takų epitelio trišakis nervas ir veiksmingai pasiekdavo veikimo vietą praeinant per neuronus.

Tai rodo, kad peptidas į veikimo vietą tiekiamas icv. Didelis vaisto kiekis yra smegenyse, bet tik labai mažais kiekiais, nes jis lieka perivaskulinėje erdvėje. Kita vertus, į nosį vartojamas PAS-CPP-GLP-2 skiriasi nuo icv. įvedant į veikimo vietą, nepraeinant per CSF ar perivaskulinę erdvę“.

Profesorius Chikamasa Yamashita, Tokijo mokslo universitetas, Japonija

Narkotikų atradimo elektroninė knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Dėl šių rezultatų komanda nustatė pagrindinį vaisto vartojimo būdą po intraveninio vartojimo. Šis kelias apėmė pagrindinį sensorinį trišakio nervo branduolį, po to trišakio nervo trišakį lemniską ir vedė į vaisto veikimo vietas. Galiausiai buvo nustatyta, kad PAS-CPP-GLP-2 migracija per nervinį tranzitą buvo jo farmakologinio aktyvumo priežastis, nepaisant mažos koncentracijos smegenyse, kai jis buvo vartojamas į veną.

Prof. Yamashita paaiškina: „Tai pirmoji pasaulyje vaistų tiekimo sistema, leidžianti į nosį leidžiamus peptidus tiekti į centrinę nervų sistemą per nervines ląsteles, tokiu būdu tiekiant peptidus į veikimo vietą tokiu pat efektyvumu kaip ir į veną.

Kalbėdamas apie būsimų komandos išvadų pritaikymą, prof. Yamashita daro išvadą: "Dabartiniai duomenys rodo, kad yra galimybė išplėsti šios sistemos naudojimą nuo depresijos gydymo iki vaistų skyrimo pacientams, sergantiems Alzheimerio liga. Todėl tikimasi, kad ji bus taikoma neurodegeneracinėms ligoms, kurių medicininiai poreikiai yra dideli."

Šaltinis:

Tokijo mokslinis universitetas

Nuoroda:

Akita, T. ir kt. (2022) Trišakio aksonų įtraukimas į gliukagono tipo peptido-2 darinį iš nosies į smegenis. Kontroliuojamo išleidimo žurnalas. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.