Pētnieki pēta trīszaru aksonu lomu antidepresantu nogādāšanā no deguna uz smadzenēm

Pētnieki pēta trīszaru aksonu lomu antidepresantu nogādāšanā no deguna uz smadzenēm

Intranazālā (IN) ievadīšana kļūst arvien populārāka kā neinvazīva pieeja narkotiku ievadīšanai tieši smadzenēs. Šī pieeja ietver deguna gļotādas elpošanas vai ožas epitēliju, caur kuru zāles sasniedz centrālo nervu sistēmu (CNS). Transports no elpošanas epitēlija caur trīskāršo nervu ir ievērojami lēnāks nekā transports no ožas epitēlija caur ožas spuldzi (OB) vai cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Tomēr tikai neliela daļa cilvēka deguna gļotādas sastāv no ožas epitēlija, mudinot pētniekus koncentrēties uz zāļu piegādes laika uzlabošanu caur dominējošo elpceļu epitēliju.

Lai to atvieglotu, pētnieku komanda, tostarp profesors Čikamasa Jamašita no Tokijas Zinātņu universitātes, Japānā, izstrādāja jaunu medikamentu, lai pārbaudītu tā CNS absorbcijas efektivitāti.

Lai sniegtu plašāku ieskatu, prof. Jamašita skaidro: “Iepriekšējā pētījumā mēs apvienojām funkcionālās sekvences (proti, membrānas caurlaidību veicinošu secību [CPP] un endosomālu izkļūšanu veicinošu secību [PAS]), lai izveidotu glikagonam līdzīgu peptīdu-2 (GLP-2), kas ir efektīvs pret ārstēšanu rezistentu depresiju, lai mēs varētu to absorbēt, lai izveidotu neiroefektīvu depresiju. deguna-smadzeņu sistēma, ko mediē trīszaru nervs elpošanas epitēlijā.

Pētot šī jaunā PAS-CPP-GLP-2 CNS uzņemšanu, komanda atklāja, ka tā antidepresantu iedarbība saglabājās tādā pašā līmenī, ja to ievada intracerebroventrikulāri (icv.) identiskās devās. Tāpēc prof. Jamašita un viņa kolēģi ir noskaidrojuši transmisijas mehānismu no deguna uz smadzenēm, lai izskaidrotu, kāpēc intranazāli ievadīti GLP-2 atvasinājumi uzrāda zāļu iedarbību tādā pašā devā kā intracerebroventrikulāri ievadīti GLP-2 atvasinājumi. Komandas atklājumi tika dokumentēti pētījumā, kas tiešsaistē bija pieejams 2022. gada 30. septembrī Journal of Controlled Release 351. sējumā.

Komanda izpildīja icv. un iekšā. PAS-CPP-GLP-2 ievadīšana pelēm. Zāļu daudzums, kas tika piegādāts visās smadzenēs, tika noteikts ar enzīmu saistīto imūnsorbcijas testu (ELISA).

Pārsteidzoši, ELISA parādīja, ka daudz mazāks intranazāli ievadīts PAS-CPP-GLP-2 daudzums sasniedza smadzenes nekā intracerebroventrikulāri ievadīts PAS-CPP-GLP-2. Tomēr abi ir icv. un in. ievadīšana uzrādīja efektivitāti ar tādu pašu devu. Tas ir saistīts ar faktu, ka icv. Ievadīšana ievada zāles CSF izcelsmes vietā (kambaros), izraisot to difūziju CSF un izplatīšanos visā smadzenēs. Tā kā CSF eksistē telpās ārpus smadzeņu kapilāriem, komanda redzēja, ka liela daļa PAS-CPP-GLP-2, iespējams, paliks šeit, nenogādājot tās darbības vietās. No otras puses, nazāli ievadītos GLP-2 atvasinājumus ātri uztvēra elpošanas epitēlija trīskāršais nervs un efektīvi sasniedza darbības vietu, ejot cauri neironiem.

Tas liecina, ka peptīdu darbības vietā nogādā icv. Lielos daudzumos ievadīšana ir smadzenēs, bet tikai ļoti mazos daudzumos, jo tā paliek perivaskulārajā telpā. No otras puses, intranazāli ievadīts PAS-CPP-GLP-2 ir pretstatā icv. ievadīšana darbības vietā, neizejot caur CSF vai perivaskulāro telpu”.

Profesors Čikamasa Jamašita, Tokijas Zinātņu universitāte, Japāna

Narkotiku atklāšanas e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Šie rezultāti lika komandai identificēt centrālo zāļu ievadīšanas ceļu pēc intravenozas ievadīšanas. Šis ceļš ietvēra galveno sensoro trīszaru kodolu, kam sekoja trīszaru nerva trīszaru lemnisks, un tas noveda pie zāļu iedarbības vietām. Visbeidzot, tika atklāts, ka PAS-CPP-GLP-2 migrācija caur neironu tranzītu bija tās farmakoloģiskās aktivitātes iemesls, neskatoties uz tā zemo koncentrāciju smadzenēs, ievadot intravenozi.

Profesors Jamašita skaidro: "Šī ir pasaulē pirmā zāļu ievadīšanas sistēma, kas ļauj intranazāli ievadītus peptīdus nogādāt centrālajā nervu sistēmā caur nervu šūnām, tādējādi nogādājot peptīdus darbības vietā ar tādu pašu efektivitāti kā intravenozai ievadīšanai."

Runājot par komandas atklājumu turpmāko pielietojumu, prof. Jamašita secina: "Pašreizējie dati liecina par iespēju paplašināt šīs sistēmas izmantošanu no depresijas ārstēšanas līdz medikamentu ievadīšanai pacientiem ar Alcheimera slimību. Tāpēc ir paredzēts, ka to izmantos neirodeģeneratīvām slimībām ar lielām neapmierinātām medicīniskām vajadzībām."

Avots:

Tokijas Zinātniskā universitāte

Atsauce:

Akita, T. u.c. (2022) Trīszaru aksonu iesaistīšanās glikagonam līdzīgā peptīda-2 atvasinājuma piegādē no deguna uz smadzenēm. Kontrolētās izlaides žurnāls. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.