Onderzoekers bestuderen de rol van trigeminale axonen bij het afleveren van antidepressiva van de neus naar de hersenen

Onderzoekers bestuderen de rol van trigeminale axonen bij het afleveren van antidepressiva van de neus naar de hersenen

Intranasale (IN) toediening wint aan populariteit als een niet-invasieve benadering om medicijnen rechtstreeks in de hersenen af ​​te leveren. Deze aanpak omvat het ademhalings- of reukepitheel van het neusslijmvlies waardoor de medicijnen het centrale zenuwstelsel (CZS) bereiken. Transport vanuit het reukepitheel via de nervus trigeminus is aanzienlijk langzamer dan transport vanuit het reukepitheel via de reukbol (OB) of het hersenvocht (CSV). Slechts een klein deel van het menselijke neusslijmvlies bestaat echter uit reukepitheel, wat onderzoekers ertoe aanzet zich te concentreren op het verbeteren van de toedieningstijd van geneesmiddelen via het overheersende ademhalingsepitheel.

Om dit mogelijk te maken, heeft een team van onderzoekers, waaronder professor Chikamasa Yamashita van de Tokyo University of Science, Japan, een nieuw medicijn ontwikkeld om de effectiviteit van de absorptie door het centrale zenuwstelsel te testen.

Om meer inzicht te verschaffen, legt prof. Yamashita uit: "In een eerdere studie combineerden we functionele sequenties (namelijk een membraanpermeabiliteitsbevorderende sequentie [CPP] en ​​een endosomale ontsnappingsbevorderende sequentie [PAS]) om glucagon-achtig peptide-2 (GLP-2) te vormen, dat effectief is tegen behandelingsresistente depressie, zodat het efficiënt kan worden geabsorbeerd door neuronen. We wilden construeren een neus-hersensysteem dat wordt gemedieerd door de trigeminuszenuw in het ademhalingsepitheel.”

Door de opname van dit nieuwe PAS-CPP-GLP-2 in het CZS te bestuderen, ontdekte het team dat de antidepressieve effecten ervan op hetzelfde niveau bleven bij intracerebroventriculaire toediening (icv.) in identieke doses. Daarom hebben prof. Yamashita en zijn collega's een transmissiemechanisme van neus naar hersenen opgehelderd om te verklaren waarom intranasaal toegediende GLP-2-derivaten geneesmiddeleffecten vertonen bij dezelfde dosis als intracerebroventriculair toegediende GLP-2-derivaten. De bevindingen van het team zijn gedocumenteerd in een onderzoek dat op 30 september 2022 online beschikbaar is gesteld in deel 351 van de Journal of Controlled Release.

Het team presteerde icv. en in. Toediening van PAS-CPP-GLP-2 aan muizen. De hoeveelheid geneesmiddel die naar de gehele hersenen werd overgebracht, werd gekwantificeerd door middel van een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA).

Verrassend genoeg toonde ELISA aan dat een veel lagere hoeveelheid intranasaal toegediend PAS-CPP-GLP-2 de hersenen bereikte dan intracerebroventriculair toegediend PAS-CPP-GLP-2. Beide zijn echter icv. en in. Toediening vertoonde effectiviteit bij dezelfde dosis. Dit wordt toegeschreven aan het feit dat icv. Door toediening worden medicijnen geïntroduceerd op de plaats waar het hersenvocht ontstaat (ventrikels), waardoor ze in het hersenvocht diffunderen en zich door de hersenen verspreiden. Omdat CSF zich in de ruimtes buiten de haarvaten van de hersenen bevindt, zag het team dat een groot deel van PAS-CPP-GLP-2 hier waarschijnlijk zou blijven zonder naar de werkingslocaties te worden getransporteerd. Aan de andere kant werden nasaal toegediende GLP-2-derivaten snel opgenomen door de trigeminuszenuw van het ademhalingsepitheel en bereikten ze efficiënt de plaats van werking terwijl ze door de neuronen gingen.

Dit suggereert dat het peptide door icv op de plaats van werking wordt afgeleverd. Toediening is in grote hoeveelheden in de hersenen aanwezig, maar slechts in zeer kleine hoeveelheden omdat het in de perivasculaire ruimte blijft. Aan de andere kant is intranasaal toegediend PAS-CPP-GLP-2 in tegenstelling tot icv. toediening op de plaats van actie zonder door de CSF of perivasculaire ruimte te gaan”.

Professor Chikamasa Yamashita, Tokyo University of Science, Japan

E-boek voor het ontdekken van geneesmiddelen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Deze resultaten brachten het team ertoe de centrale toedieningsroute van het medicijn na intraveneuze toediening te identificeren. Deze route omvatte de belangrijkste sensorische trigeminuskern, gevolgd door de trigeminus lemniscus van de trigeminuszenuw, en leidde naar de plaatsen waar het geneesmiddel inwerkte. Ten slotte werd ontdekt dat migratie van PAS-CPP-GLP-2 via neurale transit de reden was voor de farmacologische activiteit ervan, ondanks de lage concentraties in de hersenen bij intraveneuze toediening.

Prof. Yamashita legt uit: "Dit is 's werelds eerste medicijnafgiftesysteem waarmee intranasaal toegediende peptiden via zenuwcellen aan het centrale zenuwstelsel kunnen worden afgeleverd, waardoor peptiden met dezelfde efficiëntie op de plaats van werking worden afgeleverd als intraveneuze toediening."

Met betrekking tot de toekomstige toepassingen van de bevindingen van het team concludeert prof. Yamashita: “De huidige gegevens suggereren de mogelijkheid om het gebruik van dit systeem uit te breiden van de behandeling van depressie naar de toediening van medicijnen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Het wordt daarom verwacht dat het zal worden toegepast op neurodegeneratieve ziekten met grote onvervulde medische behoeften.”

Bron:

Wetenschappelijke Universiteit van Tokio

Referentie:

Akita, T., et al. (2022) Betrokkenheid van trigeminale axonen bij de afgifte van glucagonachtig peptide-2-derivaat van neus naar hersenen. Gecontroleerd vrijgavedagboek. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.