Suche
Mein Konto
Naukowcy badają rolę aksonów trójdzielnych w dostarczaniu leków przeciwdepresyjnych z nosa do mózgu
Podawanie donosowe (IN) zyskuje na popularności jako nieinwazyjna metoda dostarczania leków bezpośrednio do mózgu. Metoda ta obejmuje nabłonek oddechowy lub węchowy błony śluzowej nosa, przez który leki docierają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Transport z nabłonka oddechowego przez nerw trójdzielny jest znacznie wolniejszy niż transport z nabłonka węchowego przez opuszkę węchową (OB) lub płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF). Jednakże tylko niewielka część błony śluzowej ludzkiego nosa składa się z nabłonka węchowego, co skłoniło badaczy do skupienia się na poprawie czasu dostarczania leku przez dominujący nabłonek dróg oddechowych. W celu…
Naukowcy badają rolę aksonów trójdzielnych w dostarczaniu leków przeciwdepresyjnych z nosa do mózgu
Podawanie donosowe (IN) zyskuje na popularności jako nieinwazyjna metoda dostarczania leków bezpośrednio do mózgu. Metoda ta obejmuje nabłonek oddechowy lub węchowy błony śluzowej nosa, przez który leki docierają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Transport z nabłonka oddechowego przez nerw trójdzielny jest znacznie wolniejszy niż transport z nabłonka węchowego przez opuszkę węchową (OB) lub płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF). Jednakże tylko niewielka część błony śluzowej ludzkiego nosa składa się z nabłonka węchowego, co skłoniło badaczy do skupienia się na poprawie czasu dostarczania leku przez dominujący nabłonek dróg oddechowych.
Aby to ułatwić, zespół naukowców, w tym profesor Chikamasa Yamashita z Uniwersytetu Naukowego w Tokio w Japonii, opracował nowy lek w celu przetestowania jego skuteczności wchłaniania w OUN.
Aby uzyskać więcej informacji, profesor Yamashita wyjaśnia: „W poprzednim badaniu połączyliśmy sekwencje funkcjonalne (mianowicie sekwencję promującą przepuszczalność błony [CPP] i sekwencję sprzyjającą ucieczce z endosomów [PAS]), aby utworzyć glukagonopodobny peptyd-2 (GLP-2), który jest skuteczny w leczeniu depresji opornej na leczenie, dzięki czemu może być skutecznie wchłonięty przez neurony. W tym celu chcieliśmy skonstruować system nos-mózg, w którym pośredniczy nerw trójdzielny w mózgu „Zachodzi w tym proces za pośrednictwem nabłonka dróg oddechowych”.
Badając wychwyt nowego PAS-CPP-GLP-2 w OUN, zespół odkrył, że jego działanie przeciwdepresyjne pozostaje na tym samym poziomie po podaniu dokomorowym (icv.) w identycznych dawkach. Dlatego też prof. Yamashita i jego współpracownicy wyjaśnili mechanizm przenoszenia się z nosa do mózgu, aby wyjaśnić, dlaczego podawane donosowo pochodne GLP-2 wykazują działanie lecznicze w tej samej dawce, co pochodne GLP-2 podawane do komór mózgowych. Ustalenia zespołu zostały udokumentowane w badaniu udostępnionym w Internecie 30 września 2022 r. w tomie 351 czasopisma Journal of Controlled Release.
Zespół wykonał icv. i in. Podawanie PAS-CPP-GLP-2 myszom. Ilość leku dostarczoną do całego mózgu określono ilościowo za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA).
Co zaskakujące, test ELISA wykazał, że do mózgu dotarła znacznie mniejsza ilość PAS-CPP-GLP-2 podanego donosowo niż PAS-CPP-GLP-2 podanego do komór mózgowych. Jednak oba są icv. iw. podaniu wykazały skuteczność w tej samej dawce. Przypisuje się to faktowi, że icv. Podanie wprowadza leki do miejsca pochodzenia płynu mózgowo-rdzeniowego (komory), powodując ich dyfuzję do płynu mózgowo-rdzeniowego i rozprzestrzenianie się po całym mózgu. Ponieważ płyn mózgowo-rdzeniowy występuje w przestrzeniach poza naczyniami włosowatymi mózgu, zespół zaobserwował, że duża część PAS-CPP-GLP-2 prawdopodobnie pozostanie w tym miejscu, nie będąc transportowana do miejsc działania. Natomiast podawane donosowo pochodne GLP-2 były szybko wychwytywane przez nerw trójdzielny nabłonka oddechowego i sprawnie docierały do miejsca działania przechodząc przez neurony.
Sugeruje to, że peptyd dostarczany do miejsca działania przez icv. Podanie występuje w dużych ilościach w mózgu, ale tylko w bardzo małych ilościach, ponieważ pozostaje w przestrzeni okołonaczyniowej. Z drugiej strony, donosowo podawany PAS-CPP-GLP-2 różni się od icv. podanie do miejsca działania z pominięciem płynu mózgowo-rdzeniowego lub przestrzeni okołonaczyniowej”.
Profesor Chikamasa Yamashita, Uniwersytet Naukowy w Tokio, Japonia
Książka elektroniczna o odkrywaniu leków
Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię
Wyniki te skłoniły zespół do zidentyfikowania centralnej drogi podawania leku po podaniu dożylnym. Szlak ten obejmował główne jądro czuciowe nerwu trójdzielnego, a następnie lemniscus nerwu trójdzielnego i prowadził do miejsc działania leku. Wreszcie odkryto, że migracja PAS-CPP-GLP-2 poprzez tranzyt nerwowy była przyczyną jego aktywności farmakologicznej, pomimo jego niskiego stężenia w mózgu po podaniu dożylnym.
Prof. Yamashita wyjaśnia: „To pierwszy na świecie system dostarczania leków, który umożliwia dostarczanie podawanych donosowo peptydów do ośrodkowego układu nerwowego za pośrednictwem komórek nerwowych, dostarczając w ten sposób peptydy do miejsca działania z taką samą skutecznością, jak po podaniu dożylnym”.
Odnosząc się do przyszłego zastosowania odkryć zespołu, prof. Yamashita podsumowuje: „Aktualne dane sugerują możliwość rozszerzenia zastosowania tego systemu z leczenia depresji na podawanie leków pacjentom z chorobą Alzheimera. Oczekuje się zatem, że będzie on stosowany w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych o wysokim stopniu niezaspokojonych potrzeb medycznych”.
Źródło:
Odniesienie:
Akita, T. i in. (2022) Udział aksonów trójdzielnych w dostarczaniu pochodnej glukagonopodobnego peptydu-2 z nosa do mózgu. Dziennik wydań kontrolowanych. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.
.