Os pesquisadores estão estudando o papel dos axônios do trigêmeo na distribuição de antidepressivos do nariz ao cérebro

Os pesquisadores estão estudando o papel dos axônios do trigêmeo na distribuição de antidepressivos do nariz ao cérebro

A administração intranasal (IN) está ganhando popularidade como uma abordagem não invasiva para administrar medicamentos diretamente ao cérebro. Esta abordagem envolve o epitélio respiratório ou olfativo da mucosa nasal através do qual os medicamentos chegam ao sistema nervoso central (SNC). O transporte do epitélio respiratório através do nervo trigêmeo é significativamente mais lento do que o transporte do epitélio olfatório através do bulbo olfatório (BO) ou do líquido cefalorraquidiano (LCR). No entanto, apenas uma pequena porção da mucosa nasal humana é composta por epitélio olfativo, o que levou os investigadores a concentrarem-se na melhoria do tempo de entrega do medicamento através do epitélio respiratório predominante.

Para facilitar isto, uma equipa de investigadores, incluindo o professor Chikamasa Yamashita, da Universidade de Ciências de Tóquio, no Japão, desenvolveu um novo medicamento para testar a sua eficácia de absorção no SNC.

Para fornecer mais informações, o professor Yamashita explica: "Em um estudo anterior, combinamos sequências funcionais (ou seja, uma sequência promotora de permeabilidade de membrana [CPP] e uma sequência promotora de escape endossômico [PAS]) para formar o peptídeo-2 semelhante ao glucagon (GLP-2), que é eficaz contra a depressão resistente ao tratamento, para que possa ser absorvido eficientemente pelos neurônios. Queríamos construir um sistema nariz-cérebro que seja mediado pelo nervo trigêmeo no epitélio respiratório.”

Ao estudar a absorção deste novo PAS-CPP-GLP-2 pelo SNC, a equipe descobriu que seus efeitos antidepressivos permaneceram no mesmo nível quando administrados por via intracerebroventricular (icv.) Em doses idênticas. Portanto, o professor Yamashita e seus colegas elucidaram um mecanismo de transmissão nariz-cérebro para explicar por que os derivados de GLP-2 administrados por via intranasal exibem efeitos medicamentosos na mesma dose que os derivados de GLP-2 administrados por via intracerebroventricular. As descobertas da equipe foram documentadas em um estudo disponibilizado online em 30 de setembro de 2022 no Volume 351 do Journal of Controlled Release.

A equipe realizou icv. e em. Administração de PAS-CPP-GLP-2 a camundongos. A quantidade de droga entregue a todo o cérebro foi quantificada por ensaio imunoenzimático (ELISA).

Surpreendentemente, o ELISA mostrou que uma quantidade muito menor de PAS-CPP-GLP-2 administrado por via intranasal atingiu o cérebro do que o PAS-CPP-GLP-2 administrado por via intracerebroventricular. No entanto, ambos são ICV. e em. administração mostrou eficácia na mesma dose. Isto é atribuído ao fato de que icv. A administração introduz medicamentos no local de origem do LCR (ventrículos), fazendo com que eles se difundam no LCR e se espalhem por todo o cérebro. Como o LCR existe nos espaços fora dos capilares do cérebro, a equipe percebeu que uma grande porção do PAS-CPP-GLP-2 provavelmente ficaria aqui sem ser transportada para seus locais de ação. Por outro lado, os derivados de GLP-2 administrados por via nasal foram rapidamente absorvidos pelo nervo trigêmeo do epitélio respiratório e atingiram eficientemente o local de ação ao passarem pelos neurônios.

Isto sugere que o peptídeo foi entregue ao local de ação por icv. A administração está presente em grandes quantidades no cérebro, mas apenas em quantidades muito pequenas, uma vez que permanece no espaço perivascular. Por outro lado, o PAS-CPP-GLP-2 administrado por via intranasal contrasta com o icv. administração no local de ação sem passar pelo LCR ou espaço perivascular”.

Professor Chikamasa Yamashita, Universidade de Ciências de Tóquio, Japão

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Esses resultados levaram a equipe a identificar a via central de administração do medicamento após administração intravenosa. Essa via envolvia o principal núcleo sensorial do trigêmeo, seguido pelo lemnisco trigêmeo do nervo trigêmeo, e levava aos locais de ação da droga. Finalmente, descobriu-se que a migração do PAS-CPP-GLP-2 via trânsito neural era a razão da sua atividade farmacológica, apesar das suas baixas concentrações no cérebro quando administrado por via intravenosa.

O professor Yamashita explica: "Este é o primeiro sistema de distribuição de medicamentos do mundo que permite que peptídeos administrados por via intranasal sejam entregues ao sistema nervoso central através de células nervosas, entregando assim os peptídeos ao local de ação com a mesma eficiência que a administração intravenosa."

Em relação às futuras aplicações das descobertas da equipe, o Prof. Yamashita conclui: "Os dados atuais sugerem a possibilidade de expandir o uso deste sistema desde o tratamento da depressão até a administração de medicamentos em pacientes com doença de Alzheimer. Espera-se, portanto, que seja aplicado a doenças neurodegenerativas com grandes necessidades médicas não atendidas."

Fonte:

Universidade Científica de Tóquio

Referência:

Akita, T., et al. (2022) Envolvimento dos axônios do trigêmeo na entrega nariz-cérebro do derivado do peptídeo-2 semelhante ao glucagon. Diário de liberação controlada. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

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