Forskare studerar rollen av trigeminusaxoner för att leverera antidepressiva medel från näsan till hjärnan

Forskare studerar rollen av trigeminusaxoner för att leverera antidepressiva medel från näsan till hjärnan

Intranasal (IN) administrering ökar i popularitet som en icke-invasiv metod för att leverera läkemedel direkt till hjärnan. Detta tillvägagångssätt involverar andnings- eller luktepitelet i nässlemhinnan genom vilket läkemedlen når centrala nervsystemet (CNS). Transport från andningsepitel via trigeminusnerven är betydligt långsammare än transport från luktepitelet via luktbulben (OB) eller cerebrospinalvätskan (CSF). Men bara en liten del av mänsklig nässlemhinna består av luktepitel, vilket får forskare att fokusera på att förbättra läkemedelsleveranstiden genom det dominerande andningsepitelet.

För att underlätta detta utvecklade ett team av forskare inklusive professor Chikamasa Yamashita från Tokyo University of Science, Japan, ett nytt läkemedel för att testa dess CNS-absorptionseffektivitet.

För att ge mer insikt förklarar Prof. Yamashita: "I en tidigare studie kombinerade vi funktionella sekvenser (nämligen en membranpermeabilitetsfrämjande sekvens [CPP] och en endosomal flyktfrämjande sekvens [PAS]) för att bilda glukagonliknande peptid-2 (GLP-2), som är effektiv mot behandlingsresistenta depressioner, så att vi ville kunna absorbera den genom neurodepression. näsa-hjärnsystem som förmedlas av trigeminusnerven i andningsepitelet."

Genom att studera CNS-upptaget av denna nya PAS-CPP-GLP-2 fann teamet att dess antidepressiva effekter förblev på samma nivå när de administrerades intracerebroventrikulärt (icv.) i identiska doser. Därför har Prof. Yamashita och hans kollegor belyst en överföringsmekanism från näsa till hjärna för att förklara varför intranasalt administrerade GLP-2-derivat uppvisar läkemedelseffekter vid samma dos som intracerebroventrikulärt administrerade GLP-2-derivat. Teamets resultat dokumenterades i en studie som gjordes tillgänglig online den 30 september 2022 i volym 351 av Journal of Controlled Release.

Teamet utförde icv. och i. Administrering av PAS-CPP-GLP-2 till möss. Mängden läkemedel som levererades till hela hjärnan kvantifierades genom enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA).

Överraskande nog visade ELISA att en mycket lägre mängd intranasalt administrerad PAS-CPP-GLP-2 nådde hjärnan än intracerebroventrikulärt administrerad PAS-CPP-GLP-2. Båda är dock icv. och in. administrering visade effektivitet vid samma dos. Detta hänförs till att icv. Administrering introducerar läkemedel till ursprungsstället för CSF (ventriklarna), vilket får dem att diffundera in i CSF och spridas i hela hjärnan. Eftersom CSF finns i utrymmena utanför hjärnans kapillärer, såg teamet att en stor del av PAS-CPP-GLP-2 sannolikt skulle stanna här utan att transporteras till dess handlingsplatser. Å andra sidan togs nasalt administrerade GLP-2-derivat snabbt upp av trigeminusnerven i det respiratoriska epitelet och nådde effektivt verkningsstället medan de passerade genom neuronerna.

Detta tyder på att peptiden levereras till verkningsstället av icv. Administrering är närvarande i stora mängder i hjärnan, men endast i mycket små mängder eftersom den finns kvar i det perivaskulära utrymmet. Å andra sidan är intranasalt administrerad PAS-CPP-GLP-2 i motsats till icv. administrering till verkningsstället utan att passera genom CSF eller perivaskulärt utrymme”.

Professor Chikamasa Yamashita, Tokyo University of Science, Japan

Drug Discovery E-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Dessa resultat ledde till att teamet identifierade den centrala administreringsvägen för läkemedlet efter intravenös administrering. Denna väg involverade den huvudsakliga sensoriska trigeminuskärnan, följt av trigeminusnervens trigeminuslemniscus, och ledde till platserna för läkemedelsverkan. Slutligen upptäcktes det att migration av PAS-CPP-GLP-2 via neural transit var orsaken till dess farmakologiska aktivitet, trots dess låga koncentrationer i hjärnan vid intravenös administrering.

Prof. Yamashita förklarar: "Detta är världens första läkemedelstillförselsystem som tillåter intranasalt administrerade peptider att levereras till det centrala nervsystemet via nervceller, och därigenom levererar peptider till verkningsstället med samma effektivitet som intravenös administrering."

Angående de framtida tillämpningarna av teamets fynd, avslutar Prof. Yamashita: "Nuvarande data tyder på möjligheten att utöka användningen av detta system från behandling av depression till administrering av läkemedel till patienter med Alzheimers sjukdom. Det förväntas därför tillämpas på neurodegenerativa sjukdomar med höga medicinska behov som inte tillgodoses."

Källa:

Tokyos vetenskapliga universitet

Hänvisning:

Akita, T., et al. (2022) Involvering av trigeminusaxoner i näsa-till-hjärna-leverans av glukagonliknande peptid-2-derivat. Journal för kontrollerad utgivning. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.