研究人员正在研究三叉神经轴突在将抗抑郁药物从鼻子输送到大脑中的作用

研究人员正在研究三叉神经轴突在将抗抑郁药物从鼻子输送到大脑中的作用

鼻内 (IN) 给药作为一种将药物直接输送到大脑的非侵入性方法越来越受欢迎。 这种方法涉及鼻粘膜的呼吸或嗅觉上皮，药物通过鼻粘膜到达中枢神经系统（CNS）。 呼吸上皮通过三叉神经的传输明显慢于嗅觉上皮通过嗅球（OB）或脑脊液（CSF）的传输。 然而，人类鼻粘膜中只有一小部分是由嗅觉上皮组成的，这促使研究人员将重点放在改善通过主要呼吸道上皮的药物输送时间上。

为了实现这一目标，包括日本东京理科大学 Chikamasa Yamashita 教授在内的研究小组开发了一种新药物来测试其中枢神经系统吸收有效性。

为了提供更多见解，Yamashita 教授解释道：“在之前的研究中，我们将功能序列（即促进膜通透性的序列 [CPP] 和促进内体逃逸的序列 [PAS]）组合起来，形成胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)，它可以有效对抗难治性抑郁症，从而可以被神经元有效摄取。通过这一点，我们的目标是构建一个由大脑中的三叉神经介导的鼻脑系统。 “它是由气道上皮介导的。”

通过研究中枢神经系统对这种新型 PAS-CPP-GLP-2 的摄取，研究小组发现，当以相同剂量脑室内 (icv.) 给药时，其抗抑郁作用仍保持在相同水平。 因此，Yamashita教授和他的同事阐明了鼻-脑传输机制，以解释为什么鼻内施用的GLP-2衍生物在与脑室内施用的GLP-2衍生物相同的剂量下表现出药物作用。 该团队的发现记录在《受控释放杂志》第 351 卷 2022 年 9 月 30 日在线发布的一项研究中。

该团队进行了icv。 和in.向小鼠施用PAS-CPP-GLP-2。 通过酶联免疫吸附测定（ELISA）对递送至全脑的药物量进行定量。

令人惊讶的是，ELISA显示鼻内施用的PAS-CPP-GLP-2到达大脑的量远低于脑室内施用的PAS-CPP-GLP-2。 不过，两者都是icv。 在相同剂量下给药显示出有效性。 这归因于icv。 给药将药物引入脑脊液（脑室）的起源部位，使它们扩散到脑脊液并扩散到整个大脑。 由于脑脊液存在于大脑毛细血管外的空间中，研究小组发现大部分 PAS-CPP-GLP-2 可能会留在这里，而不会被运输到其作用部位。 另一方面，经鼻给药的GLP-2衍生物很快被呼吸道上皮的三叉神经摄取，并在穿过神经元的同时有效地到达作用部位。

这表明肽通过icv递送至作用位点。 给药量大量存在于大脑中，但只有非常少量，因为它保留在血管周围空间中。 另一方面，鼻内施用的PAS-CPP-GLP-2与icv相反。 不通过脑脊液或血管周围空间而给药至作用部位”。

日本东京理科大学 Chikamasa Yamashita 教授

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这些结果使研究小组确定了静脉给药后药物的中心给药途径。 该通路涉及主要感觉三叉神经核，随后是三叉神经的三叉丘系，并通向药物作用部位。 最后，人们发现 PAS-CPP-GLP-2 通过神经转运的迁移是其药理活性的原因，尽管静脉注射时其在大脑中的浓度较低。

Yamashita教授解释说：“这是世界上第一个药物输送系统，可以将鼻内给药的肽通过神经细胞输送到中枢神经系统，从而将肽输送到作用部位，其效率与静脉内给药相同。”

关于该团队研究结果的未来应用，山下教授总结道：“目前的数据表明，该系统的用途有可能从抑郁症的治疗扩展到阿尔茨海默病患者的药物治疗。因此，它有望应用于医疗需求未得到满足的神经退行性疾病。”

来源：

东京科学大学

参考：

秋田，T.，等人。 (2022) 三叉神经轴突参与胰高血糖素样肽 2 衍生物的鼻到脑递送。 控制释放期刊。 doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047 。

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