Цинкът може да облекчи увреждането на мозъка, причинено от рядко генетично заболяване

Цинкът може да облекчи увреждането на мозъка, причинено от рядко генетично заболяване

Педиатричните енцефалопатии с генетичен произход причиняват тежки двигателни и умствени увреждания от раждането. Едно от тези заболявания, идентифицирано за първи път през 2013 г., се причинява от мутации в гена GNAO1. За да разберат по-фините детайли на произтичащите от това смущения, учени от Женевския университет (UNIGE) проведоха атомни, молекулярни и клетъчни анализи. Те откриха, че мутация в GNAO1 кара една аминокиселина да бъде заменена с друга в протеиновата последователност. Това е достатъчно, за да наруши механизма за активиране и дезактивиране на кодирания протеин, като по този начин променя способността на невроните да комуникират правилно с околната среда. Една проста цинкова молекула, често използвана в други контексти, може поне частично да възстанови функцията на протеина, засегнат от тези мутации. Тези резултати, публикувани в списание Science Advances, предлагат надежда за лечение, което може да промени живота на пациентите и техните семейства.

Децата с мутации в гена GNAO1 показват значителни клинични нарушения: забавено интелектуално и двигателно развитие, неконтролируеми движения и повече или по-малко тежка епилепсия, понякога придружена от мозъчно увреждане и атрофия. GNAO1 кодира протеин, наречен "Gαo", който е един от най-важните градивни елементи на невронните клетки. „Тази мутация е хетерозиготна доминираща, което означава, че едно от двете копия на гена е функционално, а другото е мутирало“, обяснява Владимир Катанаев, професор в катедрата по клетъчна физиология и метаболизъм към Медицинския факултет на UNIGE. който ръководи това изследване. „Дори ако невроните имат само половината от нормалните протеини, резултатите са опустошителни за неврологичното развитие.“

Една модифицирана аминокиселина

Функционалните Gαo протеини се активират, когато се свържат с нуклеотида, наречен GTP, и след това се деактивират чрез хидролиза. Това позволява на протеините да следват цикъл на активиране и дезактивиране, необходим за клетъчната функция. Мутациите в гена GNAO1 водят до заместване на една аминокиселина в Gαo с друга. Тези мутирали протеини се активират много бързо, но не могат да извършват хидролиза. Следователно вие сте хванати в постоянно състояние на активиране. „Установено е, че тези мутации индиректно влияят на ключова аминокиселина за хидролизата на GTP: глутамин 205. Обикновено този глутамин е структурно разположен срещу GTP, което позволява хидролиза.“ Въпреки това, в случай на патологична мутация, този глутамин се измества: това структурно разстояние предотвратява осъществяването на този механизъм", обяснява Владимир Катанаев. Като нарушават взаимодействията с протеините на клетъчната мембрана, тези мутации променят способността на невроните да комуникират с околната среда.

Молекула, която е известна от десетилетия

Учените базират по-нататъшното си проучване на тези първоначални основни резултати. „В крайна сметка нашата цел е да намерим лечение, което може да облекчи симптомите на болестта и да подобри качеството на живот на пациентите и техните семейства.“ За тази цел изследователският екип проведе високопроизводителен скрининг на хиляди одобрени лекарства с идеята да идентифицира молекула, способна да реактивира хидролизата. "Всъщност, при редки заболявания обикновено няма начин да се разработи напълно нова молекула. ​​Вместо това пренасочването на вече налични, одобрени и безопасни лекарствени молекули може да бъде успешна стратегия." , допълва Владимир Катанаев.

Една молекула, цинков пиритион, се откроява: тя коригира загубата на вътреклетъчни взаимодействия, като доближава глутамин 205 до нормалната му структурна позиция, което позволява да се извърши хидролиза на GTP.

Това е старо противогъбично и антибактериално лекарство, което се използва под формата на крем за определени кожни заболявания. Направихме анализа още една стъпка, за да видим дали тази молекула е напълно или частично ефективна. Оказва се, че цинковият йон е ефективен тук. „Много лесно се намира във всяка аптека и вече е одобрен за лечение на лека депресия, безсъние и дори някои нарушения в развитието при деца.“

Владимир Катанаев, професор, Катедра по клетъчна физиология и метаболизъм, Медицински факултет на UNIGE

Полетен модел за потвърждаване на тези резултати

За да потвърди този резултат, изследователският екип използва иновативен животински модел: мухата Drosophila. „Ние модифицирахме генома на мухите, за да възпроизведем мутацията на гена GNAO1, като същевременно запазихме нормално копие на гена като при хората“, обяснява Михаил Савицки, изследовател в лабораторията на Владимир Катанаев и специалист по моделиране на заболявания при Drosophila. „Мухите имаха проблеми с мобилността и скъсен живот.“ Въпреки това, добавянето на цинк към диетата им за цял живот от стадия на ларвите почти напълно елиминира тези симптоми. „Този ​​резултат е наистина удивителен, особено след като цинкът е много безопасно, добре поносимо и евтино вещество.“ Първите опити с пациенти изглеждат обещаващи; Сега трябва да се проведат клинични проучвания, за да се прецени дали подобрението може да бъде измерено в дългосрочен план.

източник:

Женевски университет

Справка:

Larasati, Y.A., et al. (2022) Възстановяване на активността на GTPase и клетъчните взаимодействия на Gαo мутанти от Zn2+ в модели на GNAO1 енцефалопатия. Научни постижения. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.