Zinek by mohl zmírnit poškození mozku způsobené vzácnou genetickou poruchou

Zinek by mohl zmírnit poškození mozku způsobené vzácnou genetickou poruchou

Dětské encefalopatie genetického původu způsobují těžké motorické a mentální postižení již od narození. Jedna z těchto chorob, poprvé identifikovaná v roce 2013, je způsobena mutacemi v genu GNAO1. Aby porozuměli jemnějším detailům výsledných poruch, vědci z univerzity v Ženevě (UNIGE) provedli atomové, molekulární a buněčné analýzy. Zjistili, že mutace v GNA01 způsobuje, že jedna aminokyselina je v proteinové sekvenci nahrazena jinou. To stačí k narušení aktivačního a deaktivačního mechanismu kódovaného proteinu, čímž se změní schopnost neuronů správně komunikovat se svým okolím. Jednoduchá molekula zinku, běžně používaná v jiných kontextech, by mohla alespoň částečně obnovit funkci proteinu postiženého těmito mutacemi. Tyto výsledky publikované v časopise Science Advances nabízejí naději na léčbu, která by mohla změnit životy pacientů a jejich rodin.

Děti s mutací genu GNAO1 vykazují významné klinické poruchy: opožděný intelektuální a motorický vývoj, nekontrolovatelné pohyby a více či méně závažnou epilepsii, někdy doprovázenou poškozením mozku a atrofií. GNAO1 kóduje protein zvaný „Gαo“, který je jedním z nejdůležitějších stavebních kamenů neuronových buněk. „Tato mutace je heterozygotně dominantní, což znamená, že jedna ze dvou kopií genu je funkční a druhá je zmutovaná,“ vysvětluje Vladimir Katanaev, profesor z Ústavu buněčné fyziologie a metabolismu na Lékařské fakultě UNIGE. kdo tento výzkum vedl. "I když neurony mají jen polovinu normálních proteinů, výsledky jsou pro neurologický vývoj zničující."

Jedna modifikovaná aminokyselina

Funkční proteiny Gαo jsou aktivovány, když jsou navázány na nukleotid nazývaný GTP, a poté jsou deaktivovány hydrolýzou. To umožňuje proteinům sledovat aktivační a deaktivační cyklus nezbytný pro buněčnou funkci. Mutace v genu GNAO1 vedou k nahrazení jedné aminokyseliny v Gαo jinou. Tyto mutované proteiny se aktivují velmi rychle, ale nejsou schopny provádět hydrolýzu. Jste proto uvězněni v trvalém stavu aktivace. "Bylo zjištěno, že tyto mutace nepřímo ovlivňují klíčovou aminokyselinu pro hydrolýzu GTP: glutamin 205. Normálně je tento glutamin strukturálně umístěn naproti GTP, což umožňuje hydrolýzu." V případě patologické mutace je však tento glutamin vytěsněn: tato strukturální vzdálenost brání tomu, aby se tento mechanismus uskutečnil," vysvětluje Vladimir Katanaev. Narušením interakcí s proteiny buněčné membrány tyto mutace mění schopnost neuronů komunikovat se svým okolím.

Molekula, která je známá desítky let

Na těchto počátečních základních výsledcích vědci založili svou další studii. "Naším cílem je nakonec najít léčbu, která by mohla zmírnit příznaky nemoci a zlepšit kvalitu života pacientů a jejich rodin." Za tímto účelem výzkumný tým provedl vysoce výkonný screening tisíců schválených léků s myšlenkou identifikace molekuly schopné reaktivace hydrolýzy. "Ve vzácných onemocněních obvykle neexistuje způsob, jak vyvinout zcela novou molekulu. Místo toho může být úspěšnou strategií opětovné využití již dostupných, schválených a bezpečných molekul léků." , dodává Vladimír Katanajev.

Jedna molekula, pyrithion zinečnatý, vynikla: koriguje ztrátu intracelulárních interakcí přiblížením glutaminu 205 do jeho normální strukturní polohy, což umožňuje hydrolýzu GTP.

Jedná se o staré antifungální a antibakteriální léčivo, které se používá ve formě krému na některá kožní onemocnění. Udělali jsme analýzu o krok dále, abychom zjistili, zda je tato molekula plně nebo částečně účinná. Ukazuje se, že zde je účinný iont zinku. "Je velmi snadné jej najít v každé lékárně a je již schválen pro léčbu mírné deprese, nespavosti a dokonce i některých vývojových poruch u dětí."

Vladimir Katanaev, profesor, Ústav buněčné fyziologie a metabolismu, Lékařská fakulta UNIGE

Letový model pro potvrzení těchto výsledků

K potvrzení tohoto výsledku výzkumný tým použil inovativní zvířecí model: mouchu Drosophila. „Upravili jsme genom much, abychom reprodukovali mutaci genu GNAO1 a zároveň zachovali normální kopii genu jako u lidí,“ vysvětluje Michail Savitskij, výzkumník v laboratoři Vladimira Katanaeva a specialista na modelování nemocí u Drosophila. "Mouchy měly problémy s pohyblivostí a zkrácenou životnost." Avšak přidání zinku do jejich stravy po celý život od larválního stádia tyto příznaky téměř úplně odstranilo. "Tento výsledek je skutečně ohromující, zejména proto, že zinek je velmi bezpečná, dobře snášená a levná látka." První pacientské studie vypadají slibně; Nyní by měly být provedeny klinické studie, aby se posoudilo, zda lze zlepšení měřit v dlouhodobém horizontu.

Zdroj:

Ženevská univerzita

Odkaz:

Larasati, Y.A., a kol. (2022) Obnovení aktivity GTPázy a buněčných interakcí mutantů Gαo pomocí Zn2+ v modelech encefalopatie GNAO1. Vědecké pokroky. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.